Ampio studio identifica alterazioni costituzionali in forme di cancro prive di linee guida per i test genetici per le sindromi ereditarie

Attualmente le linee guida per i test genetici mirati a identificare varianti germinali associate a sindromi ereditarie di predisposizione ai tumori prevedono l’esecuzione di tali indagini solo per alcuni tipi di neoplasie (a partire da mammella e ovaio) o in presenza di determinate caratteristiche, come la giovane età di insorgenza della malattia e la familiarità. Tuttavia ricerche recenti segnalano che lo spettro di tumori associati a alterazioni patogenetiche germinali potrebbe essere più ampio, con possibili implicazioni per i pazienti stessi, ma anche per i familiari a rischio. Lo ribadisce un ampio studio retrospettivo, pubblicato su JAMA Network Open, in cui gli autori hanno cercato di stabilire la prevalenza di alterazioni germinali in tumori privi di linee guida per i test genetici per le sindromi ereditarie, utilizzando una tecnica di sequenziamento accoppiato su tessuto tumorale e normale. Ebbene dall’indagine, condotta su oltre 34 mila individui affetti da tumore, è emerso che circa il 7% dei pazienti aveva varianti germinali patogene o probabilmente patogene e che tra questi spiccavano i soggetti con i tumori della vescica e del polmone che non hanno linee guida. Commentiamo questi risultati con Emanuela Lucci Cordisco, dirigente medico dell’Unità operativa complessa di Genetica medica dell’IRCCS Policlinico Gemelli, ricercatrice dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma nonché coordinatrice del gruppo di lavoro Genetica oncologica della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), e Fiamma Buttitta, professore ordinario di anatomia patologica all’Università G. D’Annunzio di Chieti-Pescara e coordinatrice del Gruppo sui tumori eredo-familiari della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia (SIAPEC).

Alterazioni germinali in nuovi tipi di tumore

Oggi i tumori possono essere suddivisi in due macro categorie: quelli noti per essere associati a possibili alterazioni costituzionali (mammella, utero, ovaio, pancreas, stomaco, prostata e colon), per i quali esistono linee guida per i test genetici sulla linea germinale; e i tumori orfani di linee guida, per i quali non sono previsti test genetici per le varianti patogenetiche germinali, tra cui rientrano per esempio le neoplasie di polmone, vescica, encefalo, esofago e altri. «Gli autori del nuovo studio hanno valutato la presenza di alterazioni germinali in entrambi i gruppi – spiega Fiamma Buttitta -. Così facendo hanno evidenziato che è possibile riscontrare varianti germinali anche in neoplasie sprovviste di linee guida per i test genetici e che la quota ascrivibile a tali tumori è di circa il 30% sul totale dei pazienti mutati. In particolare i tumori di vescica e polmone sono tra quelli in cui più spesso è stata riscontrata una alterazione patogenetica germinale».

«Studi come questo possono aiutarci a capire che ci sono pazienti che, se ci basassimo solo sui criteri stabiliti, non scopriremmo avere una condizione ereditaria, insospettabili come portatori di sindromi ereditarie e invece lo sono» osserva Emanuela Lucci Cordisco.

Le implicazioni

Attualmente esistono dei criteri che fanno sospettare una sindrome ereditaria di predisposizione ai tumori. In particolare la presenza di tumori multipli, la giovane età di insorgenza, la familiarità per alcuni tumori. Tuttavia è anche possibile che una persona, seppure in assenza di questi criteri, sia portatrice di una condizione ereditaria e che questa non sia associata solo ad alcuni tipi di tumore (ovaio, mammella, colon, prostata, pancreas e utero). «Finora abbiamo sorvegliato solo questi tumori, ma se una determinata sindrome comportasse anche il rischio di sviluppare altre neoplasie, forse dovremmo ripensare le strategie di screening e sorveglianza. Tuttavia prima di fare un passo simile, dobbiamo essere certi che quanto osservato in questi studi non sia un riscontro casuale, dovuto alla popolazione coinvolta, ma che si tratti di dati riproducibili» puntualizza Lucci Cordisco.

Il doppio test

Nel nuovo studio, per valutare la prevalenza di alterazioni germinali nei diversi tipi di tumore, è stato utilizzato un unico test, che prevede la contemporanea analisi della mucosa malata e di quella sana. Ciò ha permesso di stabilire sin da subito se la variante genetica individuata fosse germinale senza bisogno di verificare tale osservazione in un momento successivo, come avviene oggi nella routine.

«Di norma gli esami genetici sul tessuto tumorale vengono richiesti con l’obiettivo di fare una terapia personalizzata basata sul difetto somatico specifico di quel tumore – fa notare Lucci Cordisco -. Tuttavia quando si analizza il DNA tumorale si possono trovare non solo alterazioni che si sviluppano nel tumore, ma anche difetti germinali, quindi presenti in tutte le cellule, che possono essere associati a sindromi ereditarie tumorali. Analizzando il tessuto normale (in genere il sangue) in un secondo momento si può capire se tali mutazioni riguardino effettivamente la linea germinale».

Pro e contro del sequenziamento accoppiato

«Il test usato nello studio è un po’ più costoso rispetto alla procedura standard perché occorre analizzare due tessuti fin dall’inizio, anche se ha il pregio di dare una risposta di più facile interpretazione – osserva Lucci Cordisco -. Nella pratica clinica però oggi si procede diversamente: l’anatomopatologo fa il test sul tessuto malato e poi successivamente, in presenza di mutazioni somatiche ad alto sospetto di essere anche costituzionali, il paziente viene inviato al genetista per gli approfondimenti opportuni sul sangue».

«Attualmente esaminare allo stesso tempo il tessuto tumorale e quello normale non è una strada percorribile, sostenibile economicamente – conferma Fiamma Buttitta -. Non è possibile fare per ogni test di sequenziamento allargato due esami (tumore e tessuto sano). La cosa migliore resta fare il test sul tessuto malato e poi, nel caso si sospetti che l’alterazione sia germinale, eseguire l’esame genetico sul sangue».

L’importanza della condivisione

«Per migliorare l’identificazione di possibili alterazioni germinali sarebbe auspicabile una maggiore condivisione delle informazioni relative al paziente tra l’oncologo e l’anatomopatologo. Conoscerne la storia familiare, oltre che l’età, può orientare la scelta delle analisi da eseguire dopo l’esecuzione del test sul tessuto tumorale per la terapia personalizzata» conclude Buttitta.

E se per ora la possibilità di ricorrere allo screening accoppiato su tessuto tumorale e normale non pare sostenibile, non è escluso che in futuro si possa aprire questo scenario. Tale opportunità richiede una ancora più stretta collaborazione tra oncologi, patologi e genetisti e la condivisione di diversi tipi di informazione sul tumore, sul paziente e sulla sua famiglia.

Antonella Sparvoli