22 Maggio 2024Tumore mammario lobulare giovanile spia di forma ereditariaApprofondimenti e interviste Nelle donne con diagnosi in giovane età e/o storia familiare per carcinoma lobulare sarebbe opportuno indagare la presenza di varianti del gene CDH1, noto soprattutto per la predisposizione al cancro gastrico diffuso ereditarioQuando si parla di tumore al seno ereditario in genere si pensa alle forme legate alla presenza di varianti patogenetiche nei geni BRCA1 e BRCA2, ma possono essere coinvolti anche altri geni di suscettibilità. In particolare esiste un legame tra il tumore mammario lobulare e varianti germinali del gene CDH1. Ma con quale frequenza sono presenti tali varianti germinali di CDH1 nella predisposizione al cancro al seno lobulare ereditario? A questa domando hanno cercato di rispondere alcuni ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), autori di uno studio pubblicato di recente sulla rivista JAMA Network Open.Ebbene gli studiosi hanno evidenziato che nelle donne giovani, con una diagnosi di tumore lobulare prima dei 45 anni o con tumore lobulare bilaterale o con storia familiare positiva, le varianti germinali di CDH1 erano presenti nel 5% dei casi. Alla luce di queste osservazioni, secondo i ricercatori italiani, tutte le donne con queste caratteristiche dovrebbero essere sottoposte al test genetico per le mutazioni del gene CDH1 al momento della diagnosi del tumore lobulare per le importanti ricadute. Approfondiamo l’argomento con Giovanni Corso, primo autore dello studio, chirurgo senologo dell’IEO e ricercatore dell’Università Statale di Milano.Giovanni CorsoCarcinoma mammario lobulare ereditario«I primi sospetti che il gene CDH1, già noto per essere implicato nella sindrome ereditaria del cancro gastrico diffuso, potesse essere associato al tumore al seno lobulare risalgono a oltre 10 anni fa – premette Corso -. Insieme ad altri colleghi di IEO avevo condotto una revisione della letteratura scientifica, evidenziando che alcune donne con varianti patogenetiche di CDH1 sviluppavano in prima istanza solo il tumore mammario lobulare e non presentavano alcuna familiarità per il cancro gastrico diffuso. Ho quindi ipotizzato che ci fosse un’altra variante di questa nota sindrome ereditaria del cancro gastrico diffuso che potesse manifestarsi solo con tumori mammari lobulari. Così ho pensato a un progetto mirato che è stato finanziato dal Ministero della salute, dando vita nel 2016 allo studio presso l’IEO che è stato appena pubblicato». Nel nuovo studio sono stati revisionati i dati relativi a 5400 donne con tumore lobulare operate all’IEO, 394 delle quali con caratteristiche sospette, in quanto molto giovani o con tumore bilaterale o storia familiare di carcinoma mammario lobulare, sono state sottoposte a test genetici sulla linea germinale per i geni CDH1, BRCA1 e BRCA2.I nuovi datiDai dati raccolti è emerso che le donne con età giovane, sotto i 45 anni, o con manifestazione bilaterale del tumore lobulare al seno o con storia familiare positiva, presentavano un variante di CDH1 nel 5% dei casi. «Si tratta di una frequenza non trascurabile, se si pensa che varianti germinali di BRCA1 e BRCA2 sono presenti in circa il 10-15% di tutti i tumori al seno – fa notare Corso -. Analizzando il tipo di varianti di CDH1, abbiamo notato che un 40% era patogenetica, un altro 40% era di significato incerto (il che significa che in base alle attuali conoscenze non vi sono sufficienti evidenze per stabilire se si tratti di una variante patogenetica) e il 20% benigna (ovvero che non ha rilevanza dal punto di vista clinico). Alla luce di queste osservazioni ora si pone anche il problema di riclassificare questo 40% di varianti di significato incerto».Età di insorgenza e profilo somaticoAnalizzando nel dettaglio i dati genetici, sono emersi altri risultati importanti. Innanzitutto l’esclusività delle varianti BRCA1 e BRCA2: le donne con varianti di CDH1 non avevano mutazioni BRCA e viceversa. «Inoltre – prosegue Corso – le donne con varianti di CDH1 avevano un’età alla diagnosi sensibilmente più bassa rispetto alle pazienti con varianti in altri geni di predisposizione, a partire da BRCA1 e BRCA2, e all’assenza di varianti genetiche. Quelle di CDH1 dunque, pur essendo varianti abbastanza rare, hanno un impatto importante perché associate a tumori che compaiono in giovane età, anche più precocemente rispetto a quelli associati alle mutazioni BRCA».Per analizzare meglio il profilo genetico delle pazienti con mutazioni di CDH1, i ricercatori di IEO hanno anche fatto un’analisi delle mutazioni somatiche presenti nel tessuto tumorale. «Caratterizzando la componente somatica nelle donne con varianti germinali di CDH1, abbiamo visto che le pazienti che presentavano varianti patogenetiche di CDH1 avevano dei profili somatici specifici per il carcinoma mammario lobulare ereditario che si discostavano dalla sindrome ereditaria del cancro gastrico diffuso cosa che, a nostro avviso, differenzia un po’ le due condizioni. Sembrerebbero quindi esserci delle differenze anche a livello somatico oltre che clinico».Le implicazioni: test genetico nei casi sospetti e poi sui familiariLa principale implicazione associata ai nuovi dati riguarda l’opportunità di individuare le portatrici di varianti di CDH1 in presenza di segnali spia di una forma verosimilmente ereditaria di tumore mammario lobulare.«Oggi il nostro Servizio sanitario non prevede il test genetico per le donne con diagnosi di tumore lobulare, ma speriamo che in futuro venga presa in considerazione la possibilità di ricorrervi, per le ricadute non solo sulla paziente stessa, ma anche e soprattutto sui familiari. Se la paziente venisse testata ed emergesse una variante di CDH1, ci potrebbe essere l’indicazione a eseguire il test anche sui familiari asintomatici. L’identificazione di portatori di varianti patogenetiche sani ad alto rischio può consentire di mettere in atto protocolli mirati di prevenzione e sorveglianza. Inoltre in questa popolazione è presente anche il rischio di cancro gastrico, sebbene la frequenza sia incerta. Per questo consigliamo di fare una gastroscopia all’anno, anche se non ci sono casi in famiglia. Abbiamo già definito nuovi criteri clinici per testare il gene CDH1 che verranno pubblicati a breve sulle nuove linee guida dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica. Inoltre a giugno si terrà il 5° Convegno internazionale del Gastric Cancer Linkage Consortium durante il quale si cercherà di ottimizzare e personalizzare ancora di più le strategie di sorveglianza per i pazienti con mutazioni di CDH1» conclude Corso.Antonella SparvoliCondividi sui socialFacebookLinkedInTwitter
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