Messo a punto da ricercatori dell’Istituto dei Tumori di Milano un test mininvasivo sul sangue che apre la strada alla rilevazione di lesioni precancerose al colon-retto e potrebbe aiutare a personalizzare i programmi di sorveglianza

La sindrome di Lynch è una condizione ereditaria che predispone a sviluppare tumori in vari organi. Il rischio maggiore riguarda il colon-retto, seguito dall’endometrio e altri distretti. Programmi di sorveglianza personalizzati sono fondamentali per la diagnosi precoce di lesioni sospette. Nel caso del colon-retto, le linee guida raccomandano l’esecuzione di una colonscopia ogni uno o due anni, a partire già dalla giovane età. In un prossimo futuro questi protocolli potrebbero essere ritagliati ancora più su misura del singolo individuo grazie ad un’innovativa biopsia liquida, messa a punto da ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano e protagonista di uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cancer Gene Therapy. Il nuovo test sul sangue, che valuta l’instabilità di cinque microsatelliti, si è rivelato in grado di individuare lesioni precancerose e cancerose e potrebbe diventare in futuro uno strumento utile per definire un calendario ancor più personalizzato di colonscopie. Approfondiamo il tema con Stefano Signoroni – ricercatore dell’Unità dei tumori ereditari dell’apparato digerente di INT e seconda firma dell’articolo – e Marco Vitellaro, responsabile dell’Unità dei tumori ereditari dell’apparato digerente di INT e coordinatore dello studio insieme a Gabriella Sozzi, direttore della Struttura complessa di genomica tumorale e del Dipartimento di oncologia sperimentale.

Sindrome di Lynch e instabilità dei microsatelliti

La sindrome di Lynch è dovuta alla presenza di varianti germinali in uno dei geni di riparazione del DNA (geni del mismatch repair MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Tale deficit nei meccanismi di riparazione del DNA può portare all’accumulo di mutazioni somatiche e all’instabilità dei microsatelliti, la principale alterazione genomica riscontrata nelle lesioni precancerose e nei tumori del colon-retto ereditari associati alla sindrome. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano. A seguito di specifiche mutazioni, i microsatelliti possono variare nel numero di ripetizioni rendendo in tal modo instabile il DNA.

«L’instabilità dei microsatelliti, che è una peculiarità delle lesioni colorettali cancerose e precancerose che insorgono in chi è affetto da sindrome di Lynch, rappresenta un possibile marcatore di malattia importante – osserva Signoroni -. Si pensa infatti che il DNA delle lesioni possa essere rilasciato nel sangue anche prima che la colonscopia dia un risultato positivo». 

Sorveglianza per i soggetti a rischio

I soggetti portatori di varianti germinali nei geni associati alla sindrome di Lynch vengono coinvolti in programmi di sorveglianza, con controlli che variano in relazione all’organo a rischio di cancro. Per il colon-retto oggi la sorveglianza si basa essenzialmente sulla colonscopia. In genere nei soggetti sani a rischio i controlli endoscopici iniziano tra i 20 e i 35 anni di età, in relazione al tipo di variante patogenetica e al rischio familiare e durano per tutta la vita.

«La sindrome di Lynch ha un impatto importante sulla qualità di vita. Sappiamo che il cancro nel loro caso è una vera e propria spada di Damocle, perché si può sviluppare anche nell’intervallo tra i due controlli che vengono fatti a cadenza regolare – fa notare Marco Vitellaro -. A peggiorare la situazione c’è anche la possibilità che, dopo diversi anni di controlli, i pazienti abbandonino i continui check-up, proprio quando al rischio di cancro legato alla sindrome si associa quello dovuto all’età e quindi in un momento di rischio aumentato. Ciò può portare come conseguenza ad un numero elevato di diagnosi di cancro al colon in fase avanzata. Da qui l’esigenza di identificare strategie mirate che migliorino il follow up e la compliance da una parte e che garantiscano diagnosi precoci dall’altra».

L’innovativa biopsia liquida

«Studi recenti hanno evidenziato che l’instabilità dei microsatelliti è un evento estremamente precoce nel meccanismo di cancerogenesi, motivo per cui abbiamo pensato che potesse rappresentare un valido marcatore predittivo, capace di individuare eventuali lesioni pretumorali – spiega Signoroni -. Il passo successivo è stato quindi mettere a punto un test non invasivo in grado valutare l’instabilità microsatellitare in campioni di sangue con bassissime quantità di materiale biologico. Abbiamo rivolto la nostra attenzione alla biopsia liquida per l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), che finora si è rivelata uno strumento promettente per la diagnosi e il monitoraggio della risposta al trattamento in diversi tipi di cancro, e abbiamo messo a punto un test per valutarne l’efficacia nella sorveglianza del tumore del color-retto negli individui con la sindrome di Lynch».

La tecnica di biopsia liquida utilizzata nello studio, che è stata ideata da Mattia Boeri, ricercatore del Dipartimento di oncologia sperimentale di INT e primo autore, prevede un semplice prelievo di sangue e consente di valutare la presenza di cinque microsatelliti.  

Lo studio preliminare

Nello studio retrospettivo di INT sono stati analizzati i campioni di plasma di 87 individui con la sindrome di Lynch (arruolati nello studio osservazionale INT03/13), che erano stati raccolti negli anni precedenti in tre diversi momenti, in occasione dei controlli endoscopici.

«I dati che abbiamo raccolto mostrano innanzitutto che, da un punto di vista tecnico, il test di biopsia liquida funziona ed è sufficientemente sensibile. Lo studio ha inoltre evidenziato per la prima volta che il rilevamento dei livelli dei marcatori di instabilità microsatellitare sembrerebbe in effetti in grado di discriminare tra soggetti con e senza lesioni colorettali precancerose o cancerose. Il test potrebbe quindi trovare applicazione nei programmi di sorveglianza. Ora stiamo puntando a validare, con uno studio mirato, questi risultati in un campione più ampio di pazienti» segnala Signoroni.

Il nuovo progetto

«Abbiamo progettato uno studio prospettico osservazionale di sorveglianza, in collaborazione con l’Associazione Italiana Pazienti con Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente (APTEAD), in cui ogni paziente sarà seguito per due anni – continua Signoroni -. Per dare significatività al progetto stiamo cercando di arruolare almeno un centinaio di individui con la sindrome di Lynch che saranno sottoposti alla colonscopia annuale e a tutti i controlli di routine per la sorveglianza della sindrome. Inoltre raccoglieremo diversi campioni biologici (urine e feci) ed effettueremo la biopsia liquida per l’instabilità microsatellitare sul sangue a intervalli di tre mesi, tra una colonscopia e l’altra. Questo approccio potrebbe aiutarci a vedere, se e quanto prima, il marcatore può rilevare la presenza di una lesione precancerosa rispetto all’esame endoscopico programmato».

Il nuovo studio mira dunque a confermare gli incoraggianti risultati preliminari e a chiarire l’intervallo tra il segnale del marcatore e l’insorgenza di adenoma o cancro del colon-retto, oltre ad avere lo scopo di perfezionare il flusso di lavoro metodologico. Inoltre, anche se per ora si sta studiando l’applicazione della biopsia liquida nella sorveglianza del colon-retto, potrebbero emergere dati anche in relazione ad altri tumori associati alla sindrome di Lynch, a partire da quelli dell’endometrio e delle vie urinarie.

Attenzione anche all’alimentazione

Un altro aspetto importante che verrà preso in esame nel nuovo studio è quello dell’alimentazione.

«Ogni anno, i soggetti coinvolti, siano essi sani ad alto rischio o pazienti che hanno già avuto tumori associati alla sindrome di Lynch, compileranno un questionario molto dettagliato per una valutazione qualitativa e quantitativa della loro dieta. Ciò ci permetterà di evidenziare il ruolo dell’alimentazione – puntualizza Vitellaro -. Stiamo cercando il più possibile di avere delle risposte generali e mirate a personalizzare sempre più il percorso di sorveglianza del singolo paziente, in modo tale che sia quanto più adeguato al rischio specifico individuale».

I ricercatori dell’INT stanno già arruolando individui con la sindrome di Lynch. Chi fosse interessato può contattare l’istituto (tel. 02 23902540).

Antonella Sparvoli