La progressiva disponibilità di test di profilazione genomica e di quelli per la ricerca di mutazioni germinali sta aprendo sempre più la strada all’oncologia di precisione. Uno degli ambiti in cui la transizione verso il modello mutazionale è più avanzata è quello del carcinoma della mammella. Ne parliamo in questa intervista con Monica Zuradelli, oncologa presso l’Istituto clinico Humanitas e coordinatrice del Team Mammella di Mutagens

Il tumore della mammella è il tumore femminile più frequente. La maggior parte dei casi di tumore mammario è definita sporadica, cioè la malattia insorge in donne senza un chiaro fattore genetico predisponente, mentre c’è una minoranza (circa il 5-7 per cento dei casi) che riconosce una base ereditaria.

La sempre maggiore diffusione di test genetici in grado di identificare mutazioni germinali nei geni più spesso associati al carcinoma della mammella, quali ad esempio i geni BRCA1 e BRCA2, ha permesso negli ultimi anni di identificare intere famiglie caratterizzate da un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Ciò ha offerto e sta offrendo sempre più a soggetti malati e portatori sani a rischio la possibilità di intraprendere un percorso di prevenzione e diagnosi precoce. Inoltre stanno diventando evidenti anche le implicazioni sul piano terapeutico.

Accanto ai test genetici per la ricerca di mutazioni germinali, è sempre maggiore anche l’attenzione ai test che, attraverso l’individuazione di mutazioni somatiche responsabili della crescita tumorale, aiutano a indirizzare le terapie, evitando trattamenti inutili in pazienti che non ne trarrebbero beneficio. In questa intervista approfondiamo tali argomenti insieme a Monica Zuradelli, oncologa presso l’Istituto Clinico Humanitas di Milano, responsabile Counselling genetico alto rischio per il cancro al seno e all’ovaio (HBOC-BRCA), oltre che coordinatrice del Team mammella del Progetto “Percorsi Alto Rischio Eredo-Familiare” di Mutagens.

Circa il 5-7% dei tumori della mammella è ereditario, cioè è dovuto a varianti patogenetiche in geni predisponenti tale tipo di patologia, come i geni BRCA1 e BRCA2. Come si possono intercettare questi casi ereditari il prima possibile?

C’è una percentuale abbastanza contenuta, ma non trascurabile, di malattie del seno che riconosce una base ereditaria. Sono malattie che possiamo identificare tramite alcune caratteristiche della paziente stessa, o della sua famiglia, che devono accendere un campanello di allarme nello specialista (oncologo, senologo o altro) e far supporre che ci sia una predisposizione ereditaria. Le forme che più spesso nascondono una base ereditaria sono i tumori che si sviluppano in età giovanile (prima dei 37 anni) e quelli, per esempio, ad istologia “triplo negativa” insorti prima dei 60 anni, oppure ancora le forme bilaterali diagnosticate prima dei 50 anni o infine le forme di tumore mammario maschile. Bisogna inoltre sospettare una base genetica anche nelle pazienti in cui è presente una forte familiarità, ovvero quando sono presenti più casi di tumore della mammella o dell’ovaio in altri membri della loro famiglia. Strumenti necessari per una diagnosi precoce sono dunque la conoscenza e la competenza del medico specialista nel supporre che, in pazienti di questo genere, vi sia una base ereditaria che quindi vada indagata direttamente tramite un percorso di consulenza genetica. Il successivo test genetico può mettere in evidenza la relazione sospettata. Lo scopo dell’indagine genetica è quello di appurare se e quali mutazioni siano presenti nella singola paziente e a cascata, nei suoi familiari.

Come sta cambiando l’approccio al tumore al seno in relazione all’arrivo di terapie sempre più mirate come i PARP inibitori, i farmaci a bersaglio molecolare e l’immunoterapia?

L’introduzione di nuove tecnologie di screening genetico e di innovative terapie che richiedono esami specifici di profilazione genomica ha comportato un significativo cambiamento nell’approccio al tumore al seno che ad oggi si caratterizza per una spiccata multidisciplinarietà. A fronte della possibilità di identificare delle mutazioni ed applicare una medicina di precisione per trattare questi pazienti, quello che è diventato necessario è il potersi confrontare tra specialisti. Un elemento centrale di questo modello organizzativo è quindi rappresentato dai cosiddetti Molecular Tumor Boards, formati da esperti con varie competenze (medici oncologi, genetisti, patologi molecolari, radiologi e bioinformatici) che hanno l’obiettivo comune di interpretare il profilo genomico di un tumore e quindi indirizzare il singolo caso verso la terapia più adatta. In Italia, per ora, questi team multidisciplinari sono operativi solo in alcuni centri ed è dunque importante che vengano implementati ed inclusi all’interno delle Reti oncologiche regionali.

Quali potrebbero essere le ricadute dell’estensione dei test di profilazione genomica a tutte le donne con tumore al seno?

Di norma, dopo la chirurgia, il trattamento sistemico a scopo adiuvante che viene proposto alla paziente viene stabilito sulla base delle caratteristiche istologiche di malattia. Da alcuni anni la ricerca ha reso disponibili i test di profilazione genomica. Queste analisi molecolari forniscono una stima del rischio di recidiva in misura molto più accurata rispetto ad altri parametri tradizionali, identificando con maggiore precisione le pazienti che possono beneficiare ad esempio dell’aggiunta di chemioterapia nel percorso di cure dopo l’intervento. Al momento tali test vengono richiesti solo in determinati casi, tuttavia estenderli a sempre più donne, dopo un’attenta analisi costo/beneficio, potrebbe avere importanti ricadute, permettendo di ottenere molte più informazioni su ciascuna di loro e rendere ancora più precisa la scelta terapeutica.

Per quanto riguarda i test genetici sul sangue, che sono finalizzati all’identificazione di mutazioni germinali, non c’è attualmente un’indicazione a estenderli a tutte le pazienti che ricevono la diagnosi di tumore della mammella, bensì vanno proposti solo a quelle pazienti in cui si sospetti una predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori. Essi possono avere un importante impatto terapeutico: per esempio se identifichiamo mutazioni nei geni BRCA, sappiamo che la malattia può esser più sensibile a determinati tipi di chemioterapia o a determinati tipi di farmaci come i PARP inibitori. C’è infine un significativo effetto anche sul programma di sorveglianza che deve essere proposto: queste pazienti, infatti, indipendentemente dalla malattia che è già stata loro diagnosticata, sono più a rischio di ammalarsi nuovamente, quindi la sorveglianza che verrà loro proposta dovrà essere più intensificata e prolungata nel tempo rispetto a quella pianificata per altre pazienti di pari età ma senza predisposizione ereditaria.  

Come comportarsi in caso di esito positivo dei test genetici su sangue? Come deve avvenire la presa in carico dei soggetti malati e dei portatori sani a rischio?

Se l’analisi mutazionale ha avuto esito positivo è presente un fattore di rischio aggiuntivo e di entità piuttosto importante per lo sviluppo di tumori. In soggetti con mutazione genetica nei geni BRCA il rischio di sviluppare un tumore alla mammella aumenta fino al 70 per cento circa per mutazioni nel gene BRCA1 e fino al 60 per cento circa per mutazioni nel gene BRCA2, mentre per il tumore dell’ovaio arriva fino al 40 per cento per mutazioni nel gene BRCA1 e al 20 per cento per mutazioni nel gene BRCA2. In caso quindi di esito positivo al test un consulto con un’equipe multidisciplinare permetterà di pianificare un adeguato programma di sorveglianza e sarà possibile valutare l’opportunità di sottoporsi ad interventi di chirurgia preventiva, come la mastectomia bilaterale e/o la salpingo-ovariectomia bilaterale. Il passo successivo sarà quello di avviare uno screening a cascata sui familiari (i test genetici sono rimborsati dal sistema sanitario nazionale fino a terzo grado di parentela). Gli individui sani risultati positivi avranno infatti la possibilità di sottoporsi ad esami di screening con cadenza più regolare e ravvicinata rispetto ai coetanei della popolazione generale così come anche loro avranno la possibilità di valutare eventuali interventi di chirurgia profilattica. Inoltre, poiché le sindromi ereditarie possono avere un impatto su altri organi, occorrerà personalizzare il programma di sorveglianza a seconda dei casi. Per esempio le mutazioni nei geni BRCA1 eBRCA2 possono essere pericolose anche per gli uomini, aumentando non solo il rischio di tumore della mammella, ma anche di altri tumori, tra cui quello della prostata e del pancreas. Ne consegue che la presa in carico dei soggetti malati e dei pazienti sani a rischio dovrà essere a 360°. In Italia questo approccio è per ora limitato ad alcune strutture di eccellenza, ma stiamo puntando, anche grazie alla collaborazione con Mutagens, a creare dei modelli da esportare in altri centri in modo da uniformare l’approccio sul territorio nazionale.