Un team internazionale ha rivalutato la rilevanza medica di diverse varianti genetiche di significato incerto associate alla poliposi adenomatosa familiare e ne ha ridotto significativamente il numero

L’identificazione di varianti genetiche di significato incerto (VUS) è un fenomeno abbastanza comune in chi si sottopone a test genetici per verificare la predisposizione ereditaria al cancro.

Il rilevamento di tali varianti introduce ulteriore incertezza per il paziente e potenzialmente per il medico perché una VUS non può (e non deve) essere usata nel processo decisionale clinico. Sono però diversi i gruppi di ricerca che stanno cercando di capire meglio il significato di queste varianti e di classificarle in modo chiaro. Di recente sulla rivista American Journal of Human Genetics è stato pubblicato uno studio in cui un team internazionale di ricercatori, sotto la guida dell’Ospedale universitario di Bonn, in Germania, ha rivalutato la rilevanza medica di un numero significativo di varianti poco chiare associate alla poliposi adenomatosa familiare (FAP) e le ha riclassificate. La FAP è una sindrome ereditaria che comporta lo sviluppo di numerosi polipi ed è una delle cause più comuni di cancro del colon-retto ereditario. Alla base della FAP ci sono alterazioni del gene APC, un soppressore del tumore.

Lo studio delle VUS

Come parte dell’Hereditary Colorectal Cancer/Polyposis Variant Curation Expert Panel (VCEP), il gruppo di ricerca del professor Stefan Aretz del Center for Hereditary Tumor Syndromes dell’Ospedale universitario di Bonn ha collaborato con un team internazionale e multidisciplinare di esperti basato su una collaborazione tra l’International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSiGHT) e il Clinical Genome Resource (ClinGen). Gli studiosi sono riusciti a sviluppare dei criteri di classificazione specifici per gene, valutando le oltre 10.000 varianti germinali APCelencate nei database pubblici ClinVar e LOVD.

La nuova classificazione delle varianti genetiche

Oltre il 50 percento delle varianti per alcuni geni elencati nei database pubblici internazionali (in particolare ClinVar) sono VUS, scrivono i ricercatori, sottolineando che queste varianti non possono essere utilizzate per la diagnosi o per testare persone sane a rischio. Ciò non toglie però il fatto che spesso la loro identificazione crei una grande incertezza.

I dati raccolti nello studio mostrano che tra le varianti classificate inizialmente come benigne o patogene, circa il 95% è rimasto nella categoria originale. Al contrario, il 41% delle VUS depositate in ClinVar e il 61% di quelle in LOVD sono state riclassificate in classi clinicamente significative, la maggior parte delle quali come benigne. Gli studiosi hanno anche dimostrato che la ricerca completa di tutte le informazioni genetiche e cliniche disponibili in tutto il mondo su una variante genetica, contribuisce in modo molto efficace a una migliore classificazione. Nel complesso, il numero totale di VUS è stato ridotto del 37%.

Le prospettive

I criteri di classificazione specifici per gene sviluppati dai ricercatori hanno quindi consentito di riclassificare una quota significativa di VUS del gene APC in una categoria clinicamente rilevante. Non solo, visto che una grande percentuale di VUS è stata classificata come benigna, molti portatori di queste varianti in tutto il mondo sono stati rassicurati.

Lo studio però ha dimostrato anche la fattibilità della classificazione delle varianti in grandi set di dati, cosa che in futuro, sostengono gli studiosi internazionali, potrebbe servire come modello generalizzabile per l’interpretazione delle varianti di altri geni di predisposizione al cancro.