La medicina di precisione costituisce una strategia terapeutica in forte espansione e sta rivoluzionando l’approccio diagnostico e clinico in ambito oncologico. Negli ultimi anni sempre più farmaci approvati da EMA e AIFA in ambito oncologico sono di tipo innovativo e associati ad un biomarcatore predittivo. L’evoluzione in atto negli approcci terapeutici (oncologia mutazionale) impone lo sviluppo e l’estensione dei test di profilazione molecolare NGS (Next Generation Sequencing), volti a identificare sul tessuto tumorale (test somatici) o sul sangue periferico (test genetici) i biomarcatori per la selezione del farmaco innovativo più appropriato. Tale tendenza è destinata a rafforzarsi ulteriormente nel futuro, visto che la maggior parte degli studi clinici per la sperimentazione di nuovi farmaci utilizza ormai biomarcatori somatici e genetici per la stratificazione e la selezione dei pazienti.

L’utilizzo esteso della profilazione molecolare e dei farmaci personalizzati ha inevitabili ricadute sulla organizzazione e sui costi per il sistema sanitario, che vanno gestiti e programmati garantendo una uniformità di accesso nelle diverse regioni e all’interno delle strutture ospedaliere. Ad oggi, nonostante la forte evoluzione della medicina di precisione e le evidenze prodotte dagli studi di sperimentazione clinica, i test di profilazione molecolare, nella maggior parte dei casi, non sono previsti nei LEA (livelli essenziali di assistenza) e il loro utilizzo nella pratica clinica è molto eterogeneo e comunque ancora limitato, sia a livello nazionale, sia all’interno delle singole regioni. Alcuni dati della SIAPeC-IAP (Società scientifica degli anatomo-patologi) segnalano che in Italia non più del 2% dei pazienti hanno accesso ai test NGS rispetto ad una media europea superiore al 10%. Tale ritardo nella pratica clinica è aggravato dalla incongruenza dei percorsi autorizzativi, che prevedono una totale separazione tra il rimborso dei farmaci e dei test diagnostici ad essi correlati, con un ulteriore ostacolo alla diffusione di tali terapie, pur se approvate e ampiamente validate sul piano dell’efficacia. È paradossale e intollerabile che in alcuni casi sia chiesto agli stessi pazienti di “coprire personalmente” il costo dei test NGS, in quanto la struttura ospedaliera non avrebbe riconosciuto dalla regione il relativo rimborso, come garantito per il farmaco cui si accompagna (“companion test), se approvato da AIFA o se messo a disposizione della casa farmaceutica (off-label). Abbiamo così un altro esempio di come spesso la normativa e i processi regolatori nel nostro sistema sanitario non riescano a tenere il passo con il progredire della ricerca medico scientifica e con le opportunità già esistenti nella pratica clinica, che rimangono troppo spesso inespresse, con evidenti negative implicazioni per la salute dei pazienti.

Allo stato attuale delle conoscenze e delle linee-guida internazionali i tumori che sarebbe opportuno sottoporre ai test di profilazione molecolare NGS sono diversi: l’adenocarcinoma del polmone, il colangiocarcinoma, il carcinoma dell’ovaio, della mammella, della prostata, del pancreas, del colon-retto e dell’endometrio. Anche se in verità l’elenco delle neoplasie in cui la tecnologia NGS è raccomandata, è soggetta ad un continuo aggiornamento, sulla base delle nuove conoscenze prodotte dalle numerose e crescenti sperimentazioni cliniche in corso.

Solo con l’ultima legge finanziaria del 2023 sono stati stanziati per tutte le regioni alcuni fondi (5,2 mil./anno) per il rimborso dei test di profilazione molecolare NGS per alcuni specifici tumori (adenocarcinoma polmonare e colangiocarcinoma), per un totale di poco più di 4.000 pazienti, per i quali sono già stati approvati da AIFA dei farmaci innovativi. È certamente un primo passo ma è solo l’inizio di un processo che nel tempo dovrebbe arrivare a coinvolgere decine di migliaia di pazienti, con patologie severe in diverse sedi di organo.

Tale novità al momento riguarda solo i pazienti con tumori sporadici, cioè non causati da alterazioni genetiche costituzionali. In verità, i test di profilazione molecolare utilizzati per la finalità primaria della identificazione delle terapie più efficaci, in alcuni casi potrebbero rivelare la presenza nel tessuto tumorale di mutazioni genetiche che potrebbero essere presenti anche nella linea germinale, cioè relative ai cosiddetti geni di suscettibilità ai tumori (CSG), che identificano i portatori di sindromi ereditarie. Ovviamente nei casi di sospetta “variante germinale” occorre indirizzare tali pazienti ad una consulenza genetica volta a confermare, tramite test genetico, la presenza nel sangue periferico e quindi in tutto il DNA, della mutazione identificata in prima battuta sul tumore. L’accertamento della “firma ereditaria” di una neoplasia apre per tali pazienti una prospettiva terapeutica e di prevenzione che può risultare oggi molto diversa rispetto a quella di un normale “tumore sporadico”. In primo luogo per la scelta della terapia più efficace, poiché in alcuni casi i farmaci innovativi, già approvati da AIFA, sono indicati solo per specifiche tipologie di pazienti: ad es. i Parp inibitori, per pazienti con carcinoma dell’ovaio, della mammella, della prostata e del pancreas e con difetti nei geni della ricombinazione omologa (BRCA e HRD); oppure gli immuno-terapici basati su inibitori dei checkpoint immunitari PD-1 e PD-L1, per pazienti con carcinoma del colon-retto e dell’endometrio e con deficit nel sistema di riparazione (MMRd).  In secondo luogo, i pazienti con sindromi ereditarie sono in genere ad alto rischio di malattia su più organi e quindi, oltre alla cura del tumore da cui sono già affetti, vanno indirizzati a percorsi di prevenzione (anche di tipo chirurgico) e di sorveglianza intensificata, volti ad impedire totalmente (prevenzione primaria) o a limitare gli effetti (prevenzione secondaria o diagnosi precoce) di eventuali nuovi tumori. In terzo luogo, altrettanto importante, la identificazione dei pazienti affetti con una sindrome ereditaria costituisce il punto di partenza per lo screening a cascata sui familiari sani, volto ad intercettare gli altri membri della famiglia che, in quanto portatori della stessa variante patogenetica, debbano essere avviati loro stessi a specifici percorsi di prevenzione e sorveglianza per soggetti asintomatici ma ad alto rischio di malattia.

Per i motivi sopra evidenziati l’estensione progressiva dei test di profilazione molecolare anche ai pazienti con neoplasie ad elevato sospetto di “firma ereditaria” (per sede di organo, caratterizzazione istologica, età del paziente, anamnesi familiare, ecc.) può contribuire enormemente non solo a curare al meglio tali pazienti (obiettivo comune rispetto a quelli con tumori sporadici) ma anche ad avviare una strategia organica di prevenzione primaria e secondaria su una popolazione relativamente limitata (meno dell’1% del totale) ma che contribuisce in modo significativo (dal 10 fino al 15%) al totale dei nuovi casi annui di tumore. 

L’attuazione di tale obiettivo, sia per la complessità delle competenze e risorse da mettere in campo, sia per la crescita attesa delle richieste di profilazione molecolare a fini terapeutici, richiede un adeguamento profondo del modello organizzativo e gestionale nella oncologia in generale e nei tumori ereditari in modo particolare. Le nuove tecniche diagnostiche evolute e la selezione delle terapie innovative richiedono, a livello ospedaliero, la presenza di GOM (Gruppi Oncologici Multidisciplinari) di Patologia (mammella, ovaio, prostata, colon, endometrio) e di Sindrome Ereditaria (BRCA, LYNCH, Sindromi Rare) che possano garantire la completezza e la integrazione delle diverse competenze necessarie ad assumere le decisioni migliori per i pazienti (oncologi, genetisti, patologi, chirurghi, ginecologi, urologi, radiologi, ecc.). Inoltre, ad un secondo livello (Rete Oncologica, Unità Sanitaria Territoriale), tali GOM Ospedalieri dovranno poter contare sui MTB (Molecular Tumor Board), come strumento di governance per la gestione della complessità diagnostica e terapeutica, nei casi più critici e più difficili, anche grazie alle competenze di bioinformatici ed esperti di gestione di dati omici. Infine, ad un terzo livello, è auspicabile che si crei anche un “coordinamento nazionale” tra tutte le regioni, con lo scopo di sviluppare un modello unitario (evitando sprechi e duplicazioni di risorse, come peraltro ci ha insegnato l’esperienza del Covid-19) e di favorire attraverso il confronto di dati, competenze ed esperienze il miglioramento continuo del processo di innovazione sanitaria.

È del tutto evidente che non bastano le risorse aggiuntive per il test di profilazione molecolare e per i farmaci innovativi a consentire al nostro Paese di affrontare questa sfida e colmare il ritardo già accumulato nella medicina di precisione. Altri importanti investimenti saranno necessari:

• nella formazione degli specialisti, in tutte le discipline tradizionali e in quelle innovative, per adeguare il livello di conoscenze degli operatori sanitari (personale medico e non medico) e del personale amministrativo;
• nella infrastruttura e nell’interoperabilità dei dati sanitari (in particolare in questo ambito specifico dei dati omici, di estrema complessità);
• nell’adeguamento dei sistemi informativi e operativi volti a supportare al meglio l’attività clinica, da parte del personale sanitario e amministrativo, per facilitare un modello organizzativo sempre più interdisciplinare e di team.

La Fondazione Mutagens, nell’ambito specifico delle sindromi ereditarie, ha avviato diverse interlocuzioni con i vari soggetti istituzionali cui fanno capo tali decisioni e tali processi di cambiamento. Ovviamente siamo a disposizione di tutti coloro che condividano con noi tali necessità ed accettino di avere ai tavoli decisionali anche i rappresentanti dei pazienti, per offrire agli “addetti ai lavori” una prospettiva più ampia e più completa dell’esperienza dei cittadini, nel sempre più complesso rapporto con la propria salute.