Pubblicato di recente un nuovo libro che fa il punto delle conoscenze su questa condizione di predisposizione genetica ai tumori di stomaco e seno. Ne parliamo con Giovanni Corso, curatore del libro, chirurgo senologo presso l’IEO di Milano

L’1-3% dei casi di cancro gastrico è imputabile alla sindrome ereditaria del cancro gastrico diffuso (HDGC dall’inglese Hereditary Diffuse Gastric Cancer) o, più correttamente, alla sindrome ereditaria del cancro gastrico e mammario, visto che questa condizione è associata a un maggior rischio non solo di tumore allo stomaco diffuso, ma anche di carcinoma lobulare mammario. Un volume, appena edito da Springer dal titolo “Hereditary Gastric and Breast Cancer Syndrome”, analizza la sindrome alla luce delle più recenti acquisizioni scientifiche nell’ottica di fornire la base per la valutazione e il miglioramento delle linee guida per la gestione clinica dei pazienti. Particolare attenzione è data alle mutazioni germinali del gene CDH1, agli approcci di screening genetico, ai meccanismi molecolari e alle caratteristiche patologiche nonché alle strategie di chirurgia profilattica e di gestione dei portatori sani ad alto rischio. Ne parliamo con Giovanni Corso, chirurgo senologo presso l’Istituto europeo di oncologia (IEO) di Milano, ricercatore universitario presso la Statale di Milano e presidente della European Cancer Prevention Organization, uno degli autori e curatore del volume, insieme a Paolo Veronesi, direttore del Programma di Senologia dell’IEO e Franco Roviello, direttore dell’Unità di Chirurgia Oncologica dell’Ospedale “Le Scotte” di Siena.

Il ruolo di CDH1

La sindrome ereditaria del cancro diffuso gastrico è legata, in una percentuale variabile di casi che va dal 20 al 40%, alla presenza di una variante patogenetica del gene CDH1, responsabile della produzione della proteina caderina epiteliale. «La caderina epiteliale è una proteina fondamentale per la stabilità delle cellule: è implicata nel processo di formazione di giunzioni tra le cellule che servono a mantenere un equilibrio meccanico nel tessuto in cui sono presenti – premette Corso -. Quando questa proteina non viene prodotta o non funziona correttamente a causa di mutazioni del gene CDH1, le cellule perdono stabilità favorendo l’insorgenza di neoplasie di origine epiteliale e la possibilità di metastasi».

Nei soggetti con la sindrome ereditaria del cancro gastrico e mammario è presente una copia difettosa del gene CDH1 che può essere trasmessa alla prole nel 50% dei casi (trasmissione autosomica dominante). Nella componente tumorale può essere presente una seconda mutazione sull’altra copia del gene.

Rischio per stomaco e seno

«Diversamente da quanto accade nel caso di altre sindromi ereditarie di predisposizione al cancro, come la sindrome ereditaria del tumore della mammella e dell’ovaio associata a varianti patogenetiche nei geni BRCA, le alterazioni del gene CDH1 si associano solo ed esclusivamente allo sviluppo di tumori dello stomaco e della mammella. In passato sono state suggerite associazioni con il tumore della prostata e quello del colon che però non sono state confermate. Le mutazioni nei geni BRCA per contro sono legate non solo ai tumori di seno e ovaio, ma anche ad altre neoplasie tra cui quelle di prostata, pancreas e stomaco» puntualizza Corso che, tra l’altro, è stato il primo in Italia a trovare una mutazione del gene CDH1 in una famiglia toscana, nel 2007, quando lavorava a Siena sotto la direzione del professor Franco Roviello.

L’età di insorgenza tipica dei tumori associati a varianti patogenetiche di CDH1 è intorno ai 30-40 anni, mentre il tumore gastrico sporadico insorge in genere dopo i 60 anni e quello mammario dopo i 50, con un aumento dei casi con l’aumentare dell’età.

«Dati preliminari suggeriscono che le donne siano più colpite dai tumori gastrici legati a CDH1 rispetto agli uomini – segnala Corso -. Inoltre le donne hanno un rischio elevato di sviluppare il tumore lobulare della mammella bilaterale».

L’importanza della storia familiare per la diagnosi

La storia familiare ha un ruolo fondamentale per identificare i soggetti portatori di varianti patogenetiche di CDH1. «La storia familiare fa da garante per il test genetico – conferma Corso -. In caso di diagnosi di tumore gastrico diffuso prima dei 40 anni o di tumore lobulare della mammella bilaterale o familiare prima dei 50 va considerata la possibilità di una mutazione ereditaria di CDH1 e l’esecuzione del test genetico. Lo stesso vale se c’è una storia familiare importante di cancro gastrico e di tumori lobulari della mammella. Ad ogni modo, sulla base delle più recenti evidenze, sono stati stabiliti nuovi criteri diagnostici che verranno aggiornati a partire dal 2024».

Qualora venga scoperta una variante patogenetica di CDH1, va inoltre presa in considerazione l’esecuzione a cascata del test genetico sui familiari per poter intraprendere un percorso di sorveglianza e prevenzione.

La sorveglianza

«La diagnosi precoce di carcinoma gastrico diffuso è molto difficile. Questo tumore tende infatti a nascere al di sotto della mucosa gastrica che quindi appare normale alla gastroscopia – riferisce Corso -. Uno studio recente ha cercato di definire il numero di biopsie che devono essere fatte, in tutto le parti dello stomaco, per avere maggiori possibilità di identificare precocemente eventuali lesioni tumorali. Tuttavia, proprio per il fatto che tumore in genere è al di sotto della mucosa, le biopsie risultano spesso negative».

Per la mammella la diagnosi precoce di eventuali lesioni sospette è più agevole perché sono disponibili diverse tecniche di indagine quali l’ecografia, la mammografia, e soprattutto la risonanza magnetica.

«Nelle donne con mutazione di CDH1 va messo in campo un programma di screening personalizzato, inizialmente con ecografia e risonanza magnetica e, dopo i 40 anni, anche con la mammografia» puntualizza Corso.

La chirurgia profilattica per stomaco e mammella

Nella sindrome ereditaria del cancro gastrico e mammario, gioca un ruolo importante la chirurgia profilattica. «Alle persone con variante patogenetica di CDH1 si consiglia la gastrectomia totale profilattica, una procedura che previene la malattia e consiste nell’asportazione totale dello stomaco, in genere proposta tra i 20 e i 30 anni – segnala Corso-. Si tratta di un intervento delicato, ad alto rischio di complicanze, che va fatto solo in centri specializzati, dove il paziente può poi anche essere seguito nel tempo».

Sono invece meno chiare le indicazioni per la mastectomia profilattica nelle donne con varianti patogenetiche di CDH1. «Se la paziente è fortemente motivata e ci sono casi di tumori mammari in famiglia si può prendere in considerazione l’intervento profilattico di asportazione di entrambe le mammelle – riferisce Corso -. Per ridurre il rischio di cancro mammario c’è anche la possibilità di fare chemioprevenzione con un trattamento a base di tamoxifene (un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni) a basse dosi, visto che la maggior parte dei tumori lobulari è ormono-sensibile. Quello che però è fondamentale per i pazienti con la sindrome ereditaria del cancro gastrico e mammario e per i portatori sani a rischio è essere seguiti in centri con esperienza sia nella sorveglianza sia nella chirurgia profilattica: affidarsi a “mani esperte” può fare la differenza».

Antonella Sparvoli