Un gruppo di ricerca internazionale ha identificato nuovi polimorfismi genetici che possono modificare il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini con mutazioni in BRCA. Ne parliamo con Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare dell’Università La Sapienza di Roma, che ha coordinato lo studio

Quando si parla di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 il pensiero va subito al sesso femminile. E’ infatti ben noto che la presenza di varianti patogenetiche (mutazioni) in questi geni nelle donne aumenta in modo considerevole il rischio di sviluppare tumori al seno e alle ovaie. Tuttavia anche gli uomini, al pari delle donne, possono ereditare mutazioni in questi geni e anche nel sesso maschile la loro presenza comporta un aumento del rischio di sviluppare alcuni tumori, in particolare alla mammella e alla prostata. Va però ricordato che non tutte le persone che presentano mutazioni nei geni BRCA1 o 2 hanno uguali probabilità di sviluppare un tumore nel corso della loro vita. Lo sottolinea anche una recente ricerca internazionale, pubblicata sulla rivista Journal of the National Cancer Institute, che ha portato all’identificazione di polimorfismi genetici, cioè variazioni del DNA frequenti nella popolazione, che possono modificare il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. I nuovi dati offrono la possibilità quindi di realizzare una “stratificazione” del rischio, con importanti ricadute in un’ottica di prevenzione e diagnosi precoce. Ne parliamo con la professoressa Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare dell’Università La Sapienza di Roma, che ha coordinato lo studio.

Perché è importante che un uomo sappia di essere portatore di una mutazione BRCA?

Mentre oggi una donna portatrice di mutazioni BRCA ha, o può avere, accesso con più facilità a una rete di sorveglianza per la prevenzione del rischio oncologico, questo non è ancora così agevole e codificato nel sesso maschile. Tuttavia è ormai evidente che se in una famiglia è stata riscontrata una mutazione in un gene BRCA, negli screening a cascata sui familiari devono rientrare anche gli uomini. Per un uomo sapere di essere portatore di un gene BRCA mutato è importante non solo per le possibili ricadute sulla propria salute, ma anche perché lui stesso potrebbe trasmettere il gene mutato ai propri figli e figlie.

Il rischio di sviluppare un tumore associato alla presenza di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 è diverso nei due sessi e risulta più impattante per il sesso femminile. Nonostante ciò è bene che anche l’uomo sia consapevole del possibile rischio, anche perché si stanno aprendo nuovi scenari. Da alcuni anni stiamo cercando di identificare e studiare gli uomini portatori di mutazioni BRCA con l’obiettivo di associare alla presenza di mutazione un rischio specifico di sviluppare un tumore che sia sempre più personalizzato in modo tale da poter mettere in atto strategie di prevenzione mirate. Il nuovo studio pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute, va proprio in questa direzione.

Come è possibile stratificare il rischio negli uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA?

Oggi sappiamo che nell’arco della propria vita, gli uomini con mutazioni nel gene BRCA1 hanno un rischio di sviluppare un tumore della mammella che va dall’1 al 5% (che non sembra elevato, soprattutto se paragonato a quello femminile, ma che è rilevante se confrontato con il rischio dello 0,1% della popolazione generale), mentre un uomo con un gene BRCA2 mutato ha un rischio che va dal 5 al 10% di sviluppare questo stesso tumore (in questo caso le frequenze iniziano ad avvicinarsi a quelle della donna nella popolazione generale). Non solo, se consideriamo il tumore della prostata i numeri iniziano a essere importanti. Quello prostatico è il tumore più frequente nella popolazione maschile e negli uomini con mutazioni nei geni BRCA, in particolare nel gene BRCA2, la possibilità nel corso della vita di svilupparlo è nel complesso di circa il 60%.

Nel nostro studio, per stratificare ulteriormente il rischio di tumore negli uomini con mutazioni BRCA, abbiamo analizzato altri fattori genetici chiamati polimorfismi, cioè variazioni dei singoli “mattoncini” (nucleotidi) che costituiscono la molecola di DNA. Grazie al sequenziamento dell’intero genoma umano, oggi sappiamo che ogni individuo possiede nel suo corredo genetico milioni di polimorfismi e che alcuni di essi sono associati a un aumentato rischio di sviluppare un tumore.

È importante sottolineare che singolarmente i polimorfismi possono non avere un ruolo rilevante nel rischio associato allo sviluppo di tumori, di contro, la contemporanea presenza di più polimorfismi può avere un notevole impatto.

Che cosa avete scoperto studiando i polimorfismi?

Partendo dai dati che avevamo ottenuto in uno studio di associazione “genome-wide” (Genome Wide Association Study), volto a determinare le variazioni geniche in più 1.800 uomini con mutazioni nei geni BRCA, alcuni dei quali si erano ammalati e altri no, sono stati sviluppati nuovi modelli statistici di punteggi di rischio genetico o PRS (Polygenic Risk Score) allo scopo di includere tutti i nuovi polimorfismi recentemente associati al tumore mammario e prostatico. Nello specifico i PRS sviluppati nello studio, basati su 313 polimorfismi per il tumore della mammella e su 147 per quello della prostata, ci hanno consentito di classificare gli uomini portatori di mutazioni BRCA in individui a basso PRS, cioè con un rischio basso, e in individui ad alto PRS, cioè con un rischio alto, di sviluppare il tumore.

Per esempio, stratificando il rischio di ammalarsi in base al PRS, abbiamo evidenziato che gli uomini portatori di mutazioni nel gene BRCA2 che avevano il più alto numero di polimorfismi (alto PRS), presentavano un rischio di sviluppare il tumore della prostata non più del 60%, ma di quasi l’88%. Viceversa coloro che rientrano nel percentile più basso, ovvero che avevano un numero minore di polimorfismi (basso PRS), presentavano un rischio molto minore, pari a circa il 34%. Se ci riferiamo al tumore della mammella, il rischio di sviluppare il tumore mammario negli uomini con mutazioni BRCA2 è di circa l’8% per gli individui con basso PRS e di circa il 18% per gli individui con alto PRS.  

Per raffinare ancora di più le stime di rischio, abbiamo anche calcolato quali siano i rischi per gli uomini con mutazioni BRCA di sviluppare un tumore alla mammella o alla prostata nell’arco di 10 anni in base all’età. Questi dati possono fornire informazioni utili per poter valutare e scegliere le misure migliori da adottare in termini di screening e prevenzione.

Quello che ci auguriamo è che nella pratica clinica questa stratificazione porti alla formulazione di linee guida mirate che ad oggi non esistono per l’uomo portatore di mutazioni BRCA. Ciò permetterebbe di sorvegliare ciascun individuo in base al proprio rischio personale, riservando controlli maggiori e più ravvicinati agli individui con PRS più alto. Migliorare l’efficacia degli screening attualmente proposti è di fondamentale importanza per la prevenzione e per la diagnosi precoce. In questo senso le implicazioni dello studio sono notevoli e rispondono alle crescenti richieste di una medicina personalizzata e genere-specifica.