Grazie al trattamento con un anticorpo monoclonale anti-PD-1 è stato sconfitto il cancro del retto in 12 pazienti con un deficit del mismatch repair

Non c’è stato bisogno né di chirurgia né di radioterapia per i 12 pazienti con tumore al retto localmente avanzato, coinvolti in uno studio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.  I pazienti, tutti con un deficit del mismatch repair ovvero del sistema di riparazione del DNA (MMR), sono guariti completamente dopo il trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 dostarlimab.  I sorprendenti risultati ottenuti con questo trattamento immunoterapico sono stati presentati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine. La nuova scoperta potrebbe segnare un cambiamento rivoluzionario nella terapia dei tumori al colon-retto che presentano alterazioni nei geni del MMR, come quelli associati alla sindrome di Lynch. Ancora una volta, neoplasie molto aggressive e poco responsive alle terapie tradizionali, proprio grazie alle alterazioni genetiche germinali che le caratterizzano, riescono a diventare il bersaglio di potenti farmaci come se il tumore fosse bloccato dalla stessa causa che ne ha generato l’innesco. Commentiamo i nuovi dati con Luigi Laghi, professore associato di gastroenterologia all’Università di Parma e ricercatore del Laboratorio di gastroenterologia molecolare della Piattaforma di ricerca congiunta Istituto Humanitas e Università di Parma, oltre che membro del Comitato scientifico della Fondazione Mutagens.

Instabilità dei microsatelliti e deficit del mismatch repair

L’instabilità dei microsatelliti è presente in circa il 10-15% dei tumori sporadici del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica riscontrata nei tumori del colon-retto ereditari associati alla sindrome di Lynch. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano e che, a seguito di mutazioni casuali, possono variare di ampiezza, testimoniando la presenza di DNA particolarmente instabile. La presenza di questi microsatelliti alterati è l’indicatore di un deficit del MMR. Almeno il 2-5% dei tumori del colon-retto è attribuibile alla sindrome di Lynch, in cui un’alterazione di uno dei geni del MMR trasmessa in modo ereditario. Questa condizione ha un ruolo anche nello sviluppo di circa il 2-3% dei tumori dell’endometrio e in altre neoplasie (stomaco, ovaio, pancreas, prostata, ecc.). In media, i tumori che si sviluppano in persone con la sindrome di Lynch tendono a comparire in un’età più precoce rispetto alle forme non ereditarie.

Immunoterapia per i tumori del colon-retto

«L’accumulo di mutazioni non riparate a causa di un deficit del MMR rende i tumori colorettali con instabilità dei microsatelliti altamente immunogenici, ovvero capaci di richiamare una forte risposta immunitaria – premette Lugi Laghi -. In virtù di questa caratteristica questi tumori sono risultati particolarmente sensibili all’immunoterapia con inibitori anti-PD-1. Questi farmaci attivano infatti una risposta immunitaria contro le cellule tumorali molto corposa, inducendo una sorta di “rigetto” del tumore. Finora il trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1 è stato utilizzato con successo nel tumore al colon metastatico, ma si sta cercando di portare “l’orologio indietro”. I ricercatori americani hanno ipotizzato che questo trattamento potesse essere efficace anche nella malattia localmente avanzata e così è stato, con risultati che hanno superato le aspettative».

La nuova strategia

I ricercatori statunitensi hanno preso in esame 12 pazienti con un adenocarcinoma rettale localmente avanzato con un deficit del MMR. I pazienti sono stati trattati con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 dostarlimab, ogni tre settimane per sei mesi, a cui sarebbe dovuta eventualmente seguire la chemio-radioterapia standard o la chirurgia. Ebbene a sei mesi dal trattamento, tutti i pazienti hanno ottenuto una risposta clinica completa senza evidenza di tumore a risonanza magnetica, PET, endoscopia, all’esame rettale o alla biopsia. Ad oggi, nessun paziente ha richiesto la chemio-radioterapia o la resezione chirurgica e non ci sono stati casi di progressione o recidiva del tumore. «Peraltro, lo studio esplorativo NICHE, pubblicato nel 2020 sulla rivista Nature Medicine, aveva già mostrato come l’immunoterapia neo-adiuvante avesse un effetto eccezionale nei tumori del colon con difetti del MMR – puntualizza Laghi -. In quel caso i pazienti erano stati comunque sottoposti ad intervento chirurgico dopo l’immunoterapia, con il riscontro di una riduzione del 90% della lesione tumorale in 19 di 20 pazienti».

Le implicazioni

 «Anche in quest’ultimo studio del New England Journal of Medicine i pazienti arruolati sono stati trattati con l’obiettivo di ridurre le dimensioni del tumore rettale prima di procedere alla resezione chirurgica, ma il trattamento immunoterapico ha letteralmente cancellato la malattia. Si tratta di un risultato impensabile fino a non molto tempo fa – osserva Laghi -. Nel momento in cui queste osservazioni dovessero essere replicate e ampliate, le ricadute potrebbero essere enormi. Un domani (probabilmente non troppo lontano), un 15% dei pazienti con tumori del colon-retto, caratterizzati da deficit del MMR per la presenza di alterazioni germinali (sindrome di Lynch) o somatiche (tumori sporadici), potrebbe non richiedere più il trattamento chirurgico. Non solo, potrebbero diventare candidati a questa immunoterapia “ablativa” anche i pazienti con altri tumori, primo tra tutti quello dell’endometrio, associati alla sindrome di Lynch. Ci potrebbe davvero essere un cambio di paradigma, anche se la cautela resta d’obbligo».

La condivisione

Se dovesse aprirsi un simile scenario, ci sarebbero ripercussioni anche nella gestione dei pazienti. Oggi i soggetti a rischio con sindrome di Lynch seguono protocolli di sorveglianza ritmati, grazie ai quali si riesce a prevenire nella stragrande maggioranza dei casi lo sviluppo del tumore del colon-retto. Nel momento in cui viene intercettato un polipo con la colonscopia, esso viene infatti rimosso e il tumore prevenuto. «Tuttavia, coloro che scoprono di avere tale sindrome nel momento della diagnosi di tumore del colon-retto così come quel 10-11% di pazienti con tumori sporadici che dal punto di vista molecolare sono analoghi alla sindrome di Lynch, diventano tutti candidati all’immunoterapia ablativa. Per ottenere i massimi benefici questo trattamento dovrebbe però diventare un territorio condiviso tra oncologo e gli altri specialisti che ruotano intorno a tali pazienti, creando gruppi di specialisti con le competenze necessarie per la gestione a 360 gradi della malattia neoplastica del colon, dalla prevenzione al riconoscimento e trattamento delle sue varie forme» conclude Laghi.

Antonella Sparvoli