Al via la rimborsabilità al farmaco immunoterapico per i pazienti con cancro colorettale metastatico con alta instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch repair

Grazie alla recente approvazione della rimborsabilità di pembrolizumab da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), questo farmaco immunoterapico anti-PD-1 diventa il nuovo standard di cura dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con elevata instabilità dei microsatelliti o deficit del mismatch repair. Si tratta della prima approvazione dell’immunoterapia in questo tumore molto frequente, che ogni anno in Italia colpisce più di 43mila persone. Circa il 5% dei pazienti con malattia metastatica mostra elevata instabilità dei microsatelliti, da cui deriva un alto numero di mutazioni.

Instabilità dei microsatelliti

I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano. Nel caso di specifiche mutazioni, i microsatelliti possono variare nel numero di ripetizioni rendendo in tal modo il DNA instabile. La formazione di microsatelliti è considerata un indicatore indiretto di un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair), che è la principale alterazione genetica che si riscontra nella sindrome di Lynch.

«In questi pazienti le cellule tumorali incorrono con alta frequenza in processi di mutazione e riparazione di piccole sequenze di DNA ripetute, accumulando un numero di alterazioni genetiche tale da essere facilmente riconoscibili dal sistema immunitario – afferma Fortunato Ciardiello, professore ordinario di Oncologia medica all’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli di Napoli -. Ed è proprio questa caratteristica a rendere efficace l’approccio immuno-oncologico in questo tipo di tumore del colon-retto».

Gli effetti dell’immunoterapia

Gli effetti benefici di pembrolizumb sono emersi dallo studio di fase III KEYNOTE-177, che ha coinvolto più di 300 persone e ha dimostrato che questo farmaco anti-PD-1 in monoterapia è in grado di ridurre il rischio di progressione della malattia o di morte del 40%. Inoltre l’immunoterapia ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione mediana, raggiungendo 16,5 mesi rispetto a 8,2 mesi con la chemioterapia, che fino a oggi ha rappresentato lo standard di cura.

«Nello studio, anche la percentuale dei pazienti che hanno riportato una diminuzione delle dimensioni del tumore (tasso di risposta obiettiva) era migliore con pembrolizumab, pari al 44% rispetto al 33% con chemioterapia – aggiunge il professor Ciardiello, che è anche sperimentatore principale dello studio KEYNOTE-177 per l’Italia -. L’11% dei pazienti trattati con pembrolizumab ha mostrato risposta completa (nessun tumore rilevabile) rispetto al 4% di coloro che hanno ricevuto chemioterapia. Inoltre, nel 33% delle persone sottoposte a immunoterapia vi è stata una riduzione delle dimensioni del tumore (risposta parziale) rispetto al 29% trattate con terapia standard».

Test universale

Per individuare i soggetti con un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del mismatch repair, oggi le linee guida raccomandano che chiunque presenti un tumore del colon-retto venga sottoposto al cosiddetto test universale che valuta l’espressione delle quattro proteine che corrispondono ai quattro geni coinvolti nella sindrome di Lynch. Questo test immunoistochimico dovrebbe essere utilizzato come screening “grossolano” per individuare i pazienti con un’alterazione di una di queste quattro proteine, da inviare poi alla consulenza genetica oncologica e al test genetico.

Il triplice valore del deficit di riparazione del mismatch

«L’esecuzione dei test per la valutazione del deficit di riparazione del mismatch era già raccomandata nella classificazione dei tumori gastrointestinali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità pubblicata nel 2019 per tutti gli adenocarcinomi del colon. E oggi diventa ancora più importante in seguito alla rimborsabilità di pembrolizumab da parte di AIFA – spiega Matteo Fassan, professore ordinario di Anatomia patologica all’Università degli Studi di Padova e coordinatore nazionale del gruppo di studio dei patologi dell’apparato digerente di SIAPeC-IAP (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica) -. Siamo di fronte al primo biomarcatore con un triplice valore. Il primo è diagnostico perché permette di identificare i pazienti con sindrome di Lynch, una patologia eredofamiliare associata in particolare all’adenocarcinoma del colon e dell’endometrio e consente quindi, una volta scoperta l’alterazione, di identificare coloro che dovranno seguire programmi di follow-up e terapia specifici. Il secondo è di carattere prognostico, infatti le neoplasie affette da deficit di riparazione del mismatch sono di solito associate ad un decorso clinico più favorevole negli stadi non avanzati. Il test, infine, ha anche un valore predittivo poiché permette di identificare i pazienti che rispondono all’immunoterapia».