Un nuovo studio, pubblicato sull’American Journal of Human Genetics, descrive una strategia di screening che aiuterebbe a identificare quali varianti genetiche di significato incerto potrebbero causare questa sindrome, che espone a un rischio maggiore di tumore del colon-retto e non solo

La sindrome di Lynch è causata da mutazioni a carico di una serie di geni, tra cui quelli più spesso coinvolti si chiamano MSH2 e MLH1. Sono tantissime le varianti genetiche che riguardano questi geni, di molte delle quali sappiamo davvero poco. Esistono infatti numerose mutazioni di significato incerto. Per cercare individuare le varianti genetiche che più “pesano” nello sviluppo della sindrome e quindi nell’insorgenza dei tumori ad essa collegati (colon, endometrio, ecc.), alcuni ricercatori dell’University of Michigan hanno utilizzato una particolare tecnica nota come scansione mutazionale profonda (deep mutational scanning). I risultati della ricerca sono stati pubblicati sull’American Journal of Human Genetics.

Studio delle mutazioni

I ricercatori statunitensi hanno utilizzato la tecnica di scansione mutazionale profonda per misurare l’impatto delle mutazioni nel gene MSH2, quello più spesso coinvolto nella sindrome di Lynch.

Anziché analizzare una mutazione alla volta, cosa che avrebbe richiesto tempi decisamente più lunghi (spesso troppo qualora si debbano prendere decisioni cliniche tempestive), con la scansione mutazionale profonda è stato possibile analizzare circa 18 mila varianti in un unico lotto.

Utilizzando il sistema CRISPR/Cas (una sorta di forbice molecolare in grado di tagliare il DNA bersaglio), gli studiosi hanno eliminato la copia normale del gene MSH2 da cellule umane e l’hanno sostituita con una libreria di ogni possibile mutazione di questo gene. In questo modo hanno creato un mix di cellule ognuna delle quali portatrice di un’unica mutazione. Le cellule sono quindi state esposte a un noto farmaco chemioterapico (tioguanina) che ha ucciso solo le cellule con una variante del gene MSH2 funzionante. La deduzione che ne hanno tratto i ricercatori è che le cellule sopravvissute sono quelle senza una variante funzionante e quindi quelle più verosimilmente chiamate in causa nello sviluppo della sindrome.

La sorveglianza

“In pratica stiamo cercando di analizzare una libreria di mutazioni che possa servire da referenza qualora si identifichino nuove mutazioni o varianti di significato incerto nelle persone che si sottopongono ai test genetici. Finora, i genetisti non potevano sapere in partenza se queste varianti fossero benigne o patogenetiche” osserva Jacob Kitzman del Department of Human Genetics dell’University of Michigan. L’idea dei ricercatori è quella di associare i nuovi dati sulle mutazioni con altre informazioni riguardanti il singolo paziente (età di sviluppo del tumore, storia familiare, ecc.) in modo tale da poter riclassificare varianti di significato incerto e poter così individuare i pazienti che potrebbero avere bisogno di una sorveglianza più stretta.