Nei pazienti con varianti nei geni del mismatch repair il rischio di cancro è superiore all’80% e riguarda molti organi, seppur sottoposti a sorveglianza.  Il cancro del colon-retto ha un peso rilevante in quanto malattia di riferimento, tuttavia uno studio internazionale rivela che la mortalità maggiore riguarda le neoplasie extracoliche

Nei portatori di varianti patogenetiche nei geni del mismatch repair (MMR), pur sottoposti a sorveglianza colonscopica, i tumori dello spettro neoplastico della sindrome di Lynch sono risultati associati ad un maggior numero di decessi rispetto ai tumori del colon-retto. Lo rivela un ampio studio pubblicato su The Lancet, condotto su una coorte di ben 8500 soggetti del Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD), un grande consorzio internazionale ed europeo sulla sindrome di Lynch. Gli autori hanno analizzato come le varianti patogenetiche nei diversi geni MMR associati a tale sindrome ereditaria abbiano un rischio differenziato e strettamente correlato a ciascun di essi. Oltre al rischio di malattia vi è dunque una differente prognosi, cosa che porterebbe a ipotizzare programmi di sorveglianza clinico-strumentale differenziati.

Nel suo insieme la ricerca sottolinea la necessità di una maggiore attenzione nei confronti dei tumori non colorettali per ridurre il loro impatto prognostico e, in particolare, i decessi ad essi associata.

Ne parliamo con Bernardo Bonanni, direttore della Divisione di Prevenzione e Genetica Oncologica e dell’High Risk Center dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, oltre che uno degli autori dello studio.

I tumori associati alla sindrome di Lynch

La sindrome di Lynch è dovuta alla presenza di varianti patogenetiche germinali nei geni del sistema del mismatch repair (MMR), coinvolti nella riparazione di alcuni errori generati durante la replicazione del DNA. I geni chiamati in causa sono quattro, ovvero MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 (a cui se ne aggiunge uno “accessorio”, EPCAM). I soggetti con questa sindrome presentano un rischio maggiore di sviluppare alcuni tumori, che tendono a insorgere in un’età più precoce (ad eccezione dei casi di mutazioni PMS2) rispetto a quanto avviene nelle forme non ereditarie. I principali organi a rischio sono il colon-retto e, nelle donne, l’endometrio; meno comuni sono invece i tumori in altre sedi tra cui ovaio, pancreas, prostata, stomaco, vie biliari e vie urinarie. Il rischio di malattia è comunque superiore a quello rilevato nella popolazione generale.  

Ai soggetti affetti dalla sindrome devono essere sempre proposti programmi mirati di sorveglianza multidisciplinare che puntano ad identificare precocemente eventuali neoplasie. La prevenzione del tumore del colon-retto, in particolare, prevede l’esecuzione a cadenza regolare (1-2 anni) della colonscopia con l’intento di identificare precocemente i precursori del tumore colorettale, solitamente polipi asportabili per via endoscopica.

Mortalità maggiore per i tumori non colorettali

Nel nuovo studio prospettico sono stati analizzati i dati relativi a 8500 pazienti europei con sindrome di Lynch coinvolti in programmi di sorveglianza.

«Uno dei dati più importanti emerso da questo nostro studio (che ha due punti di forza: il grande numero di pazienti analizzati e il fatto di essere appunto prospettico) è che, sebbene il cancro del colon-retto sia il più frequente, sono i tumori non colorettali (vie biliari, pancreas, cervello, vie urinarie, ecc.) quelli più associati alla mortalità – fa notare Bonanni -. Per tradizione e cultura siamo sempre stati più portati a fare maggiore sorveglianza sui tumori del colon-retto, partendo anche dalla giovane età, cosa che potrebbe averci indotto a “trascurare” gli organi extracolici di cui non avevamo una percezione certa.  Con l’introduzione di un Data Base europeo così accurato, che ha permesso di raccogliere un numero elevato di soggetti portatori di varianti patogenetiche nei geni MMR e di dati sulle loro storie cliniche, aldilà delle inevitabili differenze nazionali,  è stato possibile prendere atto della maggior complessità della sindrome.  In sostanza, pur con qualche limitazione, il dato è molto eloquente: la mortalità per tumori non colorettali è sicuramente un segnale da non trascurare».

I dati sul tumore al seno

Nel nuovo studio sono emersi alcuni dati interessanti anche in relazione al tumore della mammella, sebbene sia ancora controversa la possibile relazione tra sindrome di Lynch e cancro mammario.

«Nella casistica particolarmente ampia che abbiamo analizzato, abbiamo visto un’incidenza e una mortalità per tumore mammario tutt’altro che trascurabile – osserva Bonanni -. Ad oggi rimane comunque il dubbio che si possa trattare di tumori sporadici (cosiddette “fenocopie”) nell’ambito di pazienti con deficit del mismatch repair. Tuttavia, anche questo è un dato di cui tener conto. Se in futuro venisse confermato maggiormente, potrebbero derivarne implicazioni importanti per la gestione del rischio aumentato. Per esempio si potrebbe proporre alle donne con sindrome di Lynch una sorveglianza mammaria anticipata prima dei 40 anni, come già avviene nelle altre donne ad alto rischio di cancro alla mammella».

Differenze in base al gene mutato

Oltre ad aver evidenziato che i tumori extracolici (non del colon-retto) sono più associati a mortalità, lo studio ha mostrato delle differenze tra i genotipi, ovvero in relazione al gene MMR mutato. I tumori ginecologici erano più frequenti dei tumori del colon-retto nei portatori di varianti di MSH2, MSH6 e PMS2. I tumori dell’endometrio, del colon e dell’ovaio presentavano una bassa mortalità, mentre i tumori della prostata erano frequenti nei portatori di mutazioni di MSH2. 

«I dati su PMS2 devono far riflettere – segnala Bonanni -. PMS2 è il gene scoperto più di recente, anche perché è responsabile di tumori ad insorgenza più tardiva, come conferma il nostro studio. In passato qualcuno l’ha definito il “gene meno cattivo”, ma le cose non stanno esattamente così. Bisogna stare attenti e cercare di intercettare anche le famiglie in cui il tumore insorge dopo i 50 anni. Una volta individuata la mutazione di PMS2, la sorveglianza e la prevenzione vanno programmate con altrettanta attenzione, se non altro su colon-retto, endometrio e ovaio perché, come emerge dallo studio, anche i tumori ginecologici possono dare mortalità in presenza di mutazioni di questo gene e non si può escludere la comparsa nel tempo di mutazioni più aggressive».

Migliorare e personalizzare la sorveglianza

«L’aver osservato che c’è una mortalità significativa per i tumori extracolici deve portare a gestire meglio i pazienti, messaggio che è già molto chiaro nei centri di riferimento, ma che deve essere recepito anche nelle diverse strutture sparse sul territorio – fa notare Bonanni -. Bisogna prestare attenzione non solo alla sorveglianza del colon-retto, ma anche a quella degli altri organi a rischio: in particolare, per le donne, l’apparato genitale e, per uomini e donne, l’apparato urinario (rene e vescica), la cute e forse la mammella, per la quale però non abbiamo ancora l’evidenza chiara che sia opportuno iniziare la sorveglianza prima dei 40 anni; infine nei maschi con mutazione MSH2 è importante anche la sorveglianza della prostata».

 Il prossimo futuro inoltre ci avvicina a metodiche che potrebbero essere meno invasive e quindi facilitare l’avvio e l’attuazione di programmi di sorveglianza e di screening (che per necessità richiedono un lungo periodo di osservazione) più accettabili per questi pazienti.

Strategie di riduzione del rischio

I nuovi dati sottolineano, ancora una volta, quanto sia importante identificare le famiglie in cui sono presenti soggetti con la sindrome di Lynch e inserirle in programmi di prevenzione accurati e personalizzati, in base al tipo di mutazione e alla storia familiare. «In alcuni casi bisogna prendere in considerazione e discutere con i soggetti mutati anche le misure farmacologiche e chirurgiche di riduzione del rischio. Per esempio nelle donne con mutazioni di MLH1, MSH2 e, in parte, MSH6, dopo una certa età, va valutata la chirurgia profilattica su utero e ovaio (isteroannessiectomia), compatibilmente con le scelte personali e procreative delle pazienti. Senza dimenticare, per la prevenzione dei tumori del colon-retto, la possibilità di ricorrere alla farmacoprevenzione con aspirina a basso dosaggio, che è attualmente allo studio. Comunque sin da ora devono essere introdotti comportamenti sani, vale a dire dieta equilibrata e regolare esercizio fisico. Senza dimenticarsi di non fumare: è ben noto come il fumo abbia un ruolo molto importante nel rischio delle malattie neoplastiche» conclude Bonanni.

Antonella Sparvoli