15 Aprile 2021Sindrome di Lynch: dallo screening universale alla presa in carico a 360°Approfondimenti e interviste Questa condizione è la forma ereditaria più comune associata al rischio di cancro del colon, oltre a essere coinvolta nello sviluppo di altre neoplasie. Intercettare i portatori e offrire loro una presa in carico globale può avere enormi ricadute. Ce lo spiega in questa intervista Giulia Martina Cavestro, gastroenterologa all’Ospedale San Raffaele di Milano e responsabile del Team gastro-intestino di MutagensLa sindrome di Lynch è la forma più comune di sindrome eredo-familiare che predispone allo sviluppo di tumori ed è il doppio più frequente della più nota sindrome del cancro ereditario del seno e dell’ovaio (HBOC), legata a mutazioni nei geni BRCA.Almeno il 2-5 per cento dei tumori del colon-retto è attribuibile alla sindrome di Lynch, in cui la mutazione di uno dei geni del mismatch repair (MMR), coinvolti nei meccanismi di correzione del DNA, è trasmessa appunto in modo ereditario. Questa condizione ha un ruolo anche nello sviluppo di circa il 2-3 per cento dei tumori dell’endometrio e in altre neoplasie (stomaco, mammella, ovaio, pancreas, prostata, ecc.). In media, i tumori che si sviluppano in persone con sindrome di Lynch tendono a comparire in un’età più precoce rispetto alle forme non ereditarie.Intercettare questa sindrome il prima possibile (e non come in passato, e ancora oggi, al secondo o terzo tumore) può fare la differenza per i membri di intere famiglie. Un primo passo in questa direzione può essere fatto promuovendo lo screening universale di tutti i tumori del colon-retto, a cui poi affiancare una presa in carico multidisciplinare (gastroenterologo, genetista, chirurgo, oncologo, ginecologo, urologo e dermatologo), indispensabile per gestire i soggetti malati così come i sani a rischio. Ne parliamo in questa intervista con Giulia Martina Cavestro, gastroenterologa dell’Ospedale San Raffaele di Milano e professore associato presso l’Università Vita-Salute San Raffaele nonché responsabile del Team gastro-intestino del Progetto “Percorsi Alto Rischio Eredo-Familiare”, nato dalla collaborazione di Mutagens con Alleanza Contro il Cancro (ACC) e quattro prestigiosi IRCCS (l’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, l’Ospedale San Raffaele di Milano, l’Istituto Clinico Humanitas di Milano e la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma).La sindrome di Lynch è la causa più comune di cancro del colon-retto ereditario. Quali sono i criteri per la sua diagnosi precoce?La diagnosi precoce della sindrome di Lynch è critica perché non bisogna considerare solo il paziente affetto da tumore, ma l’intera famiglia. Sospettarla il prima possibile, e mettere in campo strategie di screening per individuare la tipologia del tumore e tutti i familiari a rischio, è quindi un passaggio molto importante. Il primo segnale che deve destare sospetto è la familiarità per tumori insorti, soprattutto in età giovanile, a carico del colon e dell’endometrio. Questo, in realtà, è l’assioma che è valso fino a qualche anno fa, perché negli ultimi anni ci si è resi conto che la sindrome di Lynch può presentarsi anche senza una spiccata familiarità. I criteri utilizzati in passato sicuramente identificano tutte le sindromi di Lynch associate a familiarità, ma perdono quelle in cui questa componente non è presente o così evidente. Una risposta a questa problematica è stata individuata nel test di pre-screening sul tessuto tumorale. Oggi, le linee guida, raccomandano che chiunque venga operato per un tumore del colon-retto venga sottoposto a questo test con lo scopo di identificare un deficit del mismatch repair (dMMR). Ciò può essere fatto attraverso l’analisi genomica dell’instabilità microsatellitare (MSI) oppure si può fare una diagnosi immunoistochimica di mancata espressione delle proteine codificate dai geni MMR. In caso di positività, i passi successivi dovrebbero essere la ricerca della mutazione nel sangue (se positiva indicativa di una mutazione germinale) e l’estensione dei test ai consanguinei. In questi casi però abbiamo già il tumore. Esiste anche una strategia, disponibile online, rivolta ai clinici. Si chiama PREMM5: attraverso alcune domande molto rapide, si ottiene una percentuale indicativa del rischio di avere la sindrome. Il clinico può quindi disporre di uno strumento semplice in più per sospettare questa condizione. Il questionario PREMM5 oggi viene, per esempio, usato nei soggetti che non hanno ancora avuto un tumore, ma presentano una familiarità e che, in virtù di questa storia familiare, si rivolgono ai nostri centri preventivamente.Quali le possibili implicazioni dello screening universale?Intercettare i portatori della sindrome di Lynch con test universali potrebbe avere enormi ricadute per il paziente stesso e l’intera famiglia sia sul piano della prevenzione sia su quello terapeutico. I familiari ai quali dovesse venir diagnosticata la sindrome potrebbero infatti essere sottoposti ad un’aumentata sorveglianza o addirittura a chirurgia preventiva (ginecologica), prima che un tumore si sviluppi. Tanto più che i tumori associati alla sindrome di Lynch sono meno aggressivi di quelli sporadici, non correlati cioè a mutazioni genetiche acquisite nel corso della vita. La loro identificazione precoce può metterci nelle condizioni di prevenirli e curarli meglio, con il risultato che oggi le persone con questa sindrome presentano una sopravvivenza che si avvicina molto a quella delle persone non affette.Quello delle implicazioni terapeutiche per i tumori del colon-retto è un tema delicato perché ci sono atteggiamenti diversi. Negli USA, dove c’è una sanità prevalentemente privata, tutti i soggetti che ricevono una diagnosi di sindrome di Lynch e devono essere ancora operati, vengono sottoposti a una procto-colectomia totale. In pratica viene tolto tutto il colon per tutelare il paziente dall’insorgenza di un altro cancro. In Europa e Italia viene presa in considerazione questa possibilità, ma non con la stessa “spinta”. Le linee guida danno come indicazione la procto-colectomia totale, che viene sì proposta al paziente, ma valutando contemporaneamente altri fattori. Per esempio in un paziente giovane, in cui il rischio di recidiva è maggiore, siamo più propensi a indicare questo approccio demolitivo. La scelta va comunque sempre valutata con attenzione e condivisa con il paziente.La diagnosi di sindrome di Lynch, può avere ricadute anche su altri tumori e organi, a partire dall’utero nelle donne. Si è infatti visto che alcuni tumori dell’endometrio, soprattutto quelli a cellule chiare, possono essere correlati alla sindrome di Lynch, per la quale sono anche dei tumori “sentinella”. Non solo, il 10 per cento dei tumori ovarici sembrerebbe legato a questa sindrome. Per questo motivo, dopo i 35-40 anni, c’è l’indicazione alla istero-annessiectomia, ovvero la rimozione dell’utero e delle ovaie, per la prevenzione dei tumori ginecologici. Inoltre si è visto che i tumori ginecologici associati alla sindrome di Lynch rispondono meglio degli altri all’immunoterapia.Qual è il ruolo e il peso della farmacoprevenzione nei portatori di mutazioni germinali associate alla sindrome di Lynch?Ci sono dati importanti sull’uso dell’aspirina a basso dosaggio come strategia di chemioprevenzione del tumore del colon-retto, sia ereditario sia sporadico. E’ stato inoltre dimostrato che la sua assunzione riduce la recidiva del cancro. Quindi anche noi la proponiamo ai nostri pazienti, spiegando che non c’è ancora un’indicazione assoluta nelle linee guida internazionali, ma che dati importanti che ne indicano l’efficacia.Come avviene oggi la presa in carico dei soggetti malati e dei portatori sani a rischio e quali gli interventi che si stanno mettendo in campo per il prossimo futuro per migliorare la gestione di questi pazienti?E’ ormai chiaro che la presa in carico del paziente e dei portatori sani a rischio deve essere a 360°. Per questo motivo si sta cercando di organizzare gruppi multidisciplinari. Al San Raffaele ci siamo già attivati in questa direzione, ma la situazione a livello nazionale è “a macchia di leopardo”. Quando un paziente riceve la diagnosi di sindrome di Lynch, noi organizziamo tutti i controlli endoscopici gastroenterologici, i controlli ginecologici nelle donne e urologici negli uomini, e valutiamo l’opportunità di controlli dermatologici. Inoltre collaboriamo strettamente con i genetisti. Trattandosi di una sindrome che riguarda diversi organi e più tumori, la gestione non può che essere multidisciplinare. La collaborazione avviata con Mutagens va proprio in questa direzione, con l’obiettivo di uniformare la strategia di gestione del paziente a tutti gli IRCCS che partecipano al progetto “Percorsi Alto Rischio Eredo-Familiare”, anche secondo protocolli di ricerca. Il dato di fatto è che oggi, complice la scarsa conoscenza e consapevolezza di queste sindromi ereditarie tra gli stessi medici, il modo di seguire i pazienti è molto diverso, da un centro all’altro e da una regione all’altra, e spesso incompleto. Inoltre bisogna tenere presente che per avviare un percorso ottimale di presa in carico occorre una struttura che possa offrire un’attenzione globale, ivi compreso l’aspetto psicologico. L’auspicio è quello di riuscire a diffondere questo approccio multidisciplinare perché quello che deve intraprendere il paziente, così come il portatore sano a rischio, è un percorso che dura tutta la vita, nel quale devono entrare in campo tanti elementi, compresa la fiducia e la condivisione nelle scelte con gli esperti dell’equipe.Condividi sui socialFacebookLinkedInTwitter
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