Il punto sullo studio GerSom promosso da Alleanza Contro il Cancro che prevede l’uso di un pannello multigenico per studiare le mutazioni del tumore e quelle ereditarie nelle neoplasie di seno, ovaio e colon-retto

Curare meglio i pazienti individuando i farmaci potenzialmente più efficaci e prevenire i tumori nei loro familiari ad alto rischio indirizzandoli verso percorsi dedicati di prevenzione. Questo l’ambizioso duplice obiettivo dello studio clinico GerSom, avviato nel 2019 da Alleanza Contro il Cancro (ACC) e ora in fase finale. A dicembre si concluderà infatti l’arruolamento dei pazienti, per un totale di oltre 2.500 in 26 Centri di ricerca italiani (la maggior parte IRCCS afferenti alla rete di ACC), e i ricercatori potranno focalizzare l’attenzione sull’analisi dei dati genetici raccolti, la cui sintesi preliminare verrà illustrata dopo l’estate del prossimo anno, in occasione del meeting annuale di ACC. Facciamo il punto della situazione su questo importante progetto con Luca Mazzarella, direttore del Laboratorio di oncologia traslazionale dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) e segretario del Working Group Genomics di ACC.

Il percorso diagnostico genetico congiunto

L’intento dello studio GerSom, avviato nell’ambito del programma di Oncologia personalizzata promosso dal Ministero della Salute e attuato da ACC, è quello di validare un flusso diagnostico congiunto, al momento della diagnosi di tumore, per l’identificazione dei geni alterati sia nel tumore per la definizione di trattamenti personalizzati sia nel sangue periferico per stabilire il profilo genetico di rischio di sviluppare una neoplasia. «Al momento attuale queste due strade sono tipicamente separate – spiega Mazzarella -. Lo studio ha cercato di operare in contesti clinici in cui la combinazione di questa doppia analisi somatica e germinale rappresenta sempre più una necessità. Per questo motivo abbiamo focalizzato l’attenzione sui tumori della mammella triplo negativi o che insorgono in donne giovani, sotto i 40 anni; sui tumori ovarici, senza limiti di età perché questi si possono manifestare in forma ereditaria anche in età avanzata, e sui tumori del colon-retto che insorgono al di sotto dei 50 anni, patologia in crescita, i cui meccanismi sono ancora poco noti (speriamo di dare un contributo alla comprensione dell’interazione tra la giovane età e lo sviluppo della neoplasia)».

Il pannello genico GerSom

Per l’analisi genetica simultanea, i pazienti finora arruolati (circa 2300) sono stati sottoposti, al momento della diagnosi del tumore, al sequenziamento del DNA attraverso il pannello genico GerSom, sviluppato e validato da ACC per lo studio di 467 geni alterati nei tumori, tra cui 172 geni tipicamente mutati nella linea germinale. «La composizione del pannello è stata definita attraverso una revisione della letteratura scientifica e basata soprattutto su un’analisi, aggiornata al 2019, del consorzio PanCancer. Quest’ultimo ha passato in rassegna più di 10mila sequenziamenti dell’esoma (la parte codificante del genoma) di molti tumori, e ha individuato geni implicati a livello sia germinale sia somatico in praticamente tutti i tumori. Anche se noi stiamo utilizzando il pannello solo in alcune neoplasie, in realtà in linea di principio questo ha una copertura più ampia che potrebbe renderlo adeguato anche per altri tumori che non sono stati oggetto dello studio».

Sono diversi i punti di forza del pannello GerSom, a partire dal costo contenuto, inferiore ai due saggi separati. Inoltre il pannello ha una grande fattibilità che lo rende facilmente realizzabile in tutte le anatomie patologiche e nei laboratori di genomica italiani. Non solo, il test ha il vantaggio di richiedere molto poco materiale, aspetto rilevante da considerare quando si tratta di analisi del tessuto perché, a volte, test ad ampio spettro non possono essere fatti perché il materiale delle biopsie è spesso limitato.

I risultati attesi

Tra meno di un anno sarà disponibile una prima valutazione dei dati raccolti. «Il risultato principale sarà quello di dare una stima attendibile di qual è la prevalenza delle mutazioni ereditarie note ad oggi in una popolazione che non è necessariamente preselezionata per essere a sottoposta a una consulenza genetica – osserva Mazzarella -. Oggi l’accesso alla consulenza genetica avviene tramite una serie di considerazioni, come l’età di insorgenza del tumore e la familiarità, che sono state molto rilassate nello studio GerSom. Poter disporre di una stima di quante persone, apparentemente senza una componente di rischio ereditaria (magari perché la famiglia non è informativa), sarà di grande aiuto perché consentirà di capire se in generale i test genetici debbano essere effettuati a tappeto su chiunque abbia un tumore perché c’è un rischio aumentato oppure no. Ad oggi gran parte degli studi sul tema è più o meno concorde nel dire che molto spesso il sequenziamento, senza il filtro della familiarità, individua una componente ereditaria. Quantificare questo “spesso” avrà ricadute importanti anche in termini allocazione delle risorse».

Gli studi “satellite”

Accanto allo studio GerSom principale, sono stati avviati anche alcuni studi ancillari, in cui i campioni prelevati vengono utilizzati per ulteriori analisi. «Per esempio – segnala Mazzarella – stiamo conducendo, utilizzando una parte dei campioni, un’analisi dei geni del Polygenic risk score (punteggio di rischio poligenico o PRS), un “indice” della probabilità di una persona di avere o sviluppare una particolare condizione medica legata alla sua costituzione genetica. Inoltre in un altro gruppo di pazienti abbiamo in programma di sequenziare anche l’RNA. Questo tipo di dato sta diventando sempre più utile per indirizzare i pazienti verso specifiche terapie, fornendo informazioni aggiuntive rispetto alle mutazioni del DNA anche se non è ancora entrato nella pratica clinica. In futuro abbiamo infine intenzione, utilizzando i dati del progetto GerSom, di avviare uno studio sullo screening a cascata dei familiari dei pazienti con mutazioni germinali in geni di suscettibilità al cancro».

Antonella Sparvoli