Sempre più spesso i pazienti affetti da cancro vengono sottoposti a test molecolari NGS sul DNA tumorale per identificare bersagli specifici che possono guidare le terapie. La tecnologia è migliorata, i prezzi sono scesi, ma tale approccio va implementato e ne va semplificata la gestione

La rapida evoluzione della medicina di precisione rende oggi necessaria la valutazione di un numero sempre maggiore di biomarcatori genomici per l’individuazione della migliore strategia diagnostica e terapeutica. L’introduzione nella diagnostica molecolare delle tecniche di sequenziamento NGS (Next generation sequencing) ha rappresentato e, sempre più lo farà in futuro, un importante supporto tecnologico per le variate esigenze. Oggi tutte le linee guida nazionali e internazionali in ambito oncologico sono concordi nel raccomandare l’uso delle tecnologie NGS di sequenziamento esteso in alcune neoplasie, ma le indicazioni si stanno estendendo. Motivo per cui è importante promuoverne la diffusione e semplificarne l’accesso. Approfondiamo l’argomento con Saverio Cinieri, presidente Associazione italiana oncologia medica (AIOM).

La nuova era dell’oncologia medica

L’oncologia medica è cambiata in maniera sostanziale negli ultimi anni, complice l’introduzione di moltissime molecole dirette verso un bersaglio molecolare specifico e non genericamente verso le cellule in attiva crescita come fa la chemioterapia tradizionale. Questi nuovi farmaci, che fanno ormai parte dell’armamentario terapeutico, hanno portato a una rivoluzione quasi copernicana, come fa notare Cinieri. «Gestire le patologie oncologiche con farmaci a bersaglio molecolare non solo cambia le prospettive di guarigione o di cronicizzazione della malattia, ma ha anche implicazioni importanti sul fronte della tossicità. Rispetto a un trattamento chemioterapico tradizionale che uccide tutte le cellule in attiva crescita, comprese quelle non oncologiche, la somministrazione di farmaci a bersaglio molecolare, che uccidono solo le cellule neoplastiche, determina una tossicità completamente diversa e decisamente minore. Questa rivoluzione copernicana è ormai nell’identità dell’oncologo moderno, ma ha bisogno di una rivoluzione dal punto di vista diagnostico perché moltissimi di questi bersagli sono identificabili con test molecolari. Questi test sono partiti inizialmente per alcune patologie oncologiche, come il tumore al polmone non a piccole cellule e il melanoma, ma adesso sono patrimonio comune di quasi tutte le neoplasie».

La collaborazione con le anatomie patologiche

Per gestire le valutazioni molecolari per inquadrare meglio le patologie oncologiche è stato ed è tuttora fondamentale l’interscambio con le anatomie patologiche. Il ruolo dell’anatomopatologo è infatti di primaria importanza nell’inquadramento delle caratteristiche molecolari dei tumori, cruciale nella medicina di precisione. «L’individuazione di un’alterazione molecolare ‘driver’, indispensabile per la crescita neoplastica, permette in molti casi di individuare una terapia mirata – puntualizza Cinieri -. Per esempio nel tumore al polmone, ormai da diversi anni, si vanno a cercare i maggiori driver molecolari, considerando che circa il 7% delle neoplasie polmonari, soprattutto nelle donne non fumatrici, ha un bersaglio molecolare di terapia più specifico. Lo stesso vale per i melanomi, visto che circa il 30% ha la mutazione somatica BRAF che è specifica per alcune terapie. Nel tempo però si è allargato il numero di tumori e di bersagli molecolari. Anche in neoplasie un po’ più rare, come il colangiocarcinoma, o molto frequenti, come il tumore del colon, sapere della presenza o assenza di alcune mutazioni diventa fondamentale».

Farmaci agnostici

L’approccio di caratterizzazione molecolare delle neoplasie è diventato ancora più complesso nel momento in cui sono stati messi in campo i cosiddetti farmaci agnostici, ovvero farmaci che non hanno un bersaglio di patologia, bensì una mutazione che può essere presente in tanti tipi di tumore. «Il farmaco agnostico agisce sulla mutazione, non sul tumore di partenza. Anche in questi casi oggi è possibile eseguire valutazioni molecolari in alcune patologie, compresi i tumori pediatrici –  chiarisce il presidente AIOM -. Ma c’è ancora un passaggio che manca, quello di fornire indifferentemente, non a tutti i pazienti oncologici, ma alla maggior parte, un test NGS rapido che sia efficiente ed efficace. Il ruolo dell’oncologo medico, tra la burocrazia e l’incremento sostanziale dei pazienti (perché li guariamo, li cronicizziamo sempre di più), è più complesso. Questi cambiamenti richiederebbero una modificazione delle piante organiche delle oncologie».

Facilitare l’accesso ai test NGS

Molti tumori oggi sono diventati patologie croniche: i pazienti che devono essere seguiti sono aumentati, ma le strutture, il personale e gli spazi fisici sono sempre gli stessi. «Siamo tutti in sofferenza in Italia, dai grossi Centri oncologici ai day hospital periferici: i pazienti sono aumentati, si fanno più diagnosi, ma soprattutto si cronicizzano. Quindi il passaggio successivo sarebbe fornire un sistema NGS che sia semplice e facilmente gestibile così da poter individuare il bersaglio molecolare in quelle patologie per cui è possibile. Qui però si apre un problema: potrebbe infatti accadere che una mutazione molecolare sia presente in una neoplasia per cui non c’è l’indicazione all’impiego di quel farmaco mirato, senza contare che si tratta di farmaci ad alto costo per cui non sempre c’è una letteratura scientifica sufficiente. In questi casi ci vorrebbe una sinergia tra i centri di oncologia e le aziende del farmaco per fornire a quel singolo paziente, su quella singola situazione che non è indicata, la molecola gratuitamente o quasi. Oggi questo in genere si verifica, ma si attua in maniera lunga, burocratica e complessa che spesso è contro quelle che sono le necessità del paziente soprattutto a livello di tempistica. Per cui su questo fronte occorre intervenire per individuare una strategia più definita e regolata».

NGS per lo studio delle varianti germinali

Oltre che nella valutazione di mutazioni somatiche predittive di risposta ai farmaci a bersaglio molecolare, le tecniche di NGS hanno un ruolo molto importante nell’ambito delle sindromi ereditarie di predisposizione ai tumori. In particolare nello studio di varianti genetiche germinali associate al rischio di sviluppare alcune neoplasie. «Il sistema delle sindromi ereditarie è ancora più complesso – osserva Cinieri -. All’importante significato preventivo dei test genetici, si affianca anche quello terapeutico, legato all’introduzione nella pratica clinica di nuove strategie di trattamento per il paziente oncologico con sindrome ereditaria. Stiamo lavorando alle prima linee guida nazionali in modo tale da avere standard di riferimento specifici per i professionisti che lavorano nei percorsi di consulenza oncogenetica e in quelli di cura clinici associati».

Antonella Sparvoli