Tumori ereditari della mammella e dell’ovaio

Esistono alcune condizioni genetiche ereditarie associate a un rischio maggiore di tumore al seno e all’ovaio.

Come si manifesta 

Nonostante la maggior parte dei tumori che colpiscono il seno e l’ovaio siano sporadici, una piccola parte di essi è dovuta a condizioni ereditare. La sindrome dei tumori ereditari della mammella e dell’ovaio (HBCO dall’inglese Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome), nella quale si possono riscontrano più casi di tumore nello stesso ramo della famiglia, è frequentemente collegata a cambiamenti (mutazioni) nei geni breast cancer genes 1 o 2, meglio conosciuti come BRCA1 e BRCA2

Questa sindrome, oltre al rischio di cancro del seno e ovarico (incluso il cancro delle tube di Falloppio e il cancro peritoneale primitivo), conferisce alla persona un aumento di rischio di altri tipi tumore, quali il cancro del pancreas e il melanoma, e negli uomini il cancro della prostata. Nelle donne con una mutazione di BCRA1 è stato recentemente stimato un rischio cumulativo medio a 80 anni del 72% per il tumore al seno e del 44% per il tumore ovarico, mentre nelle donne con una mutazione di BCRA2, tale rischio è risultato rispettivamente del 69% e del 17%. 

L’incidenza del cancro al seno sembra aumenti con l’età, con un picco dai 41 ai 50 anni per le portatrici di mutazioni di BRCA1 e dai 51 ai 60 per le portatrici di mutazioni di BRCA2, per poi restare costante fino agli 80 anni [1]. Nelle donne con tumore al seno si osserva inoltre un rischio di cancro ipsilaterale (dello stesso seno) o controlaterale (nell’altro seno).

Negli uomini il rischio di tumore al seno è normalmente molto basso (0,1%), ma aumenta in coloro con una mutazioni di uno dei geni BRCA, soprattutto se si tratta di BRCA2.

Quanto è frequente

In Italia, escludendo i carcinomi della cute non melanomi, il cancro della mammella è il tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne, in percentuale diversa a seconda dell’età. Nell’anno 2020 sono state stimate quasi 55.000 nuove diagnosi di tumore al seno, che rappresentano circa il 30,3% di tutti i tumori femminili. Si attendono invece circa 5.200 nuove diagnosi di tumore ovarico, il quale rappresenta il 3% tutti i tumori femminili (il decimo).

Le stime sulla prevalenza di mutazioni patogene dei BRCA1 e BRCA2 sono variabili anche a causa della differenza tra le popolazioni.

La mutazione

L’HBCO è una condizione ereditaria, il che vuol dire che il rischio di cancro dovuto a una mutazione di uno dei geni BRCA può essere trasmesso da genitore a figlio, a prescindere dal sesso. In particolare, questa sindrome è autosomica dominante: per avere un rischio aumentato di cancro è sufficiente che una sola delle due copie del gene in questione sia “difettosa” (nelle cellule i geni sono presenti in due copie). Una persona con una copia mutata del gene (e una normale) ha il 50% di possibilità di trasmetterla alla prole.

Il rischio di cancro sembra dipendere, oltre che da fattori ambientali e altri elementi, anche dal tipo di mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 (ne esistono molte). Altre condizioni ereditarie correlate a un aumento di rischio, in modo più o meno marcato, sono: 

  • sindrome di Li-Fraumeni (seno), legata a mutazione del gene TP53;
  • sindrome di Cowden (seno e ovaio), legata a mutazione del gene PTEN;
  • sindrome di Peutz-Jeghers (seno), legata a mutazione del gene STK11;
  • sindrome di Lynch (ovaio), che può essere dovuta a mutazione di più di un tipo di gene;
  • adenocarcinoma gastrico diffuso ereditario (seno), causata da mutazione del gene CDH1.
  • mutazione del gene ATM (seno e ovaio), che causa l’atassia telangectasia;
  • mutazione del gene CHEK2 (seno);
  • mutazione del gene PALB2 (seno);

Sintomi e diagnosi

I criteri per l’invio a consulenza genetica, ed eventuale test genetico, di un/una paziente con tumore al seno sono in continua evoluzione. La decisione di sottoporre una persona ai test per BRCA si basa sulla storia sia personale sia familiare, e tiene conto del tipo di tumore e delle sue caratteristiche, dell’età alla diagnosi e del numero di parenti colpiti. 

Il test può essere eseguito sul sangue, in modo da evidenziare varianti patogeniche del gene, o sul tessuto tumorale, il quale può identificare eventuali mutazioni somatiche (non ereditate ma verificatesi solo in quel determinato individuo) e che andrebbe preferibilmente effettuato per primo. Dai risultati, gli specialisti potranno definire i livelli di rischio e, nel caso sia individuata una mutazione di un gene BRCA di tipo ereditario, decidere di estendere i test anche ai familiari (dai 18 anni in su).

Vanno invece sottoposti a test genetico per BRCA gli uomini con carcinoma mammario a prescindere dalla storia familiare e tutte le pazienti con carcinoma ovarico non mucinoso e non borderline, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale e primitivo al momento della diagnosi.

La presenza di una variante patogenica di BRCA può influire anche sul tipo di trattamento che sarà scelto.

Gestione e trattamento

Alcune linee guida raccomandano per le donne ad alto rischio (e quindi anche quelle con mutazione BRCA) l’esame clinico del seno ogni 6-12 mesi e la risonanza magnetica annuale (o in alternativa la mammografia se la risonanza non è fattibile) dai 25 anni. In ogni caso, il programma va personalizzato.

Anche gli uomini andrebbero educati a effettuare l’autopalpazione del seno e l’esame clinico dai 30-35 anni, e dovrebbero sottoporsi allo screening per il cancro alla prostata dai 45 anni.

Per ridurre il rischio di tumore nelle donne è possibile intervenire con la chirurgia. La mastectomia bilaterale (asportazione di entrambi i seni) riduce quasi totalmente il rischio di tumore mammario, anche se non lo azzera. L’asportazione di ovaie e tube di Falloppio (salpingo-ovariectomia) è u’opzione da considerare per ridurre il rischio di cancro ovarico. Seppur questo rischio sia minore rispetto a quello di tumore al seno, la prognosi di un cancro ovarico è grave se individuato a uno stadio avanzato e i metodi di diagnosi precoce sono poco affidabili. La procedura è raccomandata alle donne dai 35-40 anni e che hanno deciso di non volere più figli. Alcuni esami vanno continuati, in quanto resta un rischio residuo di tumore primitivo del peritoneo. Sottoporsi a tali interventi chirurgici resta in ogni caso una decisione che va valutata insieme al medico pesando anche rischi e benefici.

Lo stile di vita e la dieta sembrano influenzare il rischio di carcinoma mammario nelle donne con variante patogenica BRCA. Sembra ad esempio che l’attività fisica nell’adolescenza sia associata a un minor rischio. Mentre l’impatto della gravidanza è ancora discusso, l’allattamento diminuisce il rischio di carcinoma mammario e la pillola anticoncezionale riduce il rischio di quello ovarico, anche se va valutata la possibile influenza su quello al seno. 

Nelle donne a rischio di neoplasia mammaria, il tamoxifene (assunto per 5 anni) ha un’azione preventiva che deve però essere ulteriormente studiata nelle donne con una variante patogenica di BRCA. Comunque, in quelle già portatrici di carcinoma mammario, il farmaco sembra ridurre l’incidenza di tumore controlaterale.

Fonti principali

Kuchenbaecker KB, Hopper JL et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017 Jun 20;317(23):2402-2416. doi: 10.1001/jama.2017.7112. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112

Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [updated 2016 Dec 15]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301425/

Samadder NJ, Giridhar KV, Baffy N, Riegert-Johnson D, Couch FJ. Hereditary Cancer Syndromes-A Primer on Diagnosis and Management: Part 1: Breast-Ovarian Cancer Syndromes. Mayo Clin Proc. 2019 Jun;94(6):1084-1098. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.02.017. PMID: 31171119. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.02.017

Casaubon JT, Grewal US, Kashyap S, et al. BRCA 1 and 2. [Updated 2020 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/

National Comprehensive Cancer Network. https://www.nccn.org

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). I Numeri del Cancro 2020. https://www.aiom.it

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Linee Guida Neoplasie della Mammella 2019.

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Linee Guida Tumori dell’Ovaio 2019.

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nelle pazienti con carcinoma ovarico e nei familiari a rischio elevato di neoplasia 2019.

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Raccomandazioni 2019 per l’implementazione del test BRCA nelle pazienti con carcinoma mammario e nei familiari a rischio elevato di neoplasia.

American Cancer Society. https://www.cancer.org

National Cancer Institut. https://www.cancer.gov

Cancer Research UK. https://www.cancerresearchuk.org

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