Atassia-telangectasia

L’atassia-telangectasia è una malattia genetica a esordio precoce caratterizzata da sintomi sistemici, neurodegenerazione e suscettibilità al cancro.

Come si manifesta 

L’atassia-telangectasia (A-T), conosciuta anche come sindrome di Luis-Bar, è una malattia genetica associata a un’ampia gamma di manifestazioni cliniche. Il primo segno è l’atassia cerebellare (originata dal cervelletto), ovvero una progressiva perdita della coordinazione dei movimenti muscolari. Caratteristica della malattia è anche lo sviluppo di telangiectasie (dilatazione dei piccoli vasi sanguigni) cutanee e a livello della congiuntiva dell’occhio. A queste manifestazioni si associano cheroateosi (movimenti contorti) in quasi tutti i pazienti, disturbi del linguaggio, movimenti oculari anomali, immunodeficienza, infezioni polmonari ricorrenti, sensibilità alle radiazioni ionizzanti e un’alta incidenza di cancro (il rischio di cancro sembra essere del 38%).

Le neoplasie più frequenti sono la leucemia e il linfoma, che si presentano soprattutto in giovane età, ma con il passare degli anni possono svilupparsi anche tumori solidi, come quelli della mammella e dell’ovaio, dello stomaco, del fegato e il melanoma. Possono inoltre essere presenti diabete, sterilità, ritardo di crescita, invecchiamento precoce e, nonostante l’intelligenza sia di solito normale, si può osservare deficit cognitivo di diversa gravità e difficoltà di apprendimento. L’aspettativa di vita dei soggetti con A-T è 25 anni di età, anche se alcuni superano i 50. Le cause più comuni di morte sono le malattie polmonari croniche e il cancro.

Quanto è frequente

È stato stimato che nel mondo l’A-T abbia una prevalenza nella popolazione tra 1:40.000 a 1:100.000 individui, o anche più rara (1:300.000). La maggiore frequenza segnalata in alcuni paesi è probabilmente dovuta a un più alto grado di unioni tra consanguinei.

La mutazione

L’A-T è causata da variazioni (mutazioni) del gene ATM (dall’inglese ataxia telangiectasia mutated) un gene che codifica per una proteina importante in diversi processi, quali la riparazione del DNA, il controllo del ciclo cellulare e la risposta allo stress ossidativo e alle radiazioni ionizzanti. La maggior parte delle mutazioni porta alla formazione di una proteina non funzionante, il che spiega alcune caratteristiche dell’A-T come il rischio di cancro, la sensibilità alle radiazioni o i problemi al sistema immunitario.

Alcune mutazioni determinano la produzione di una parte di proteina funzionale e così gli individui presentano una forma di A-T detta atipica, variante o moderata, con un decorso clinico meno grave e una progressione più lenta. In questi casi la diagnosi di cancro spesso precede quella di A-T.

La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. Una persona si ammala quando ha entrambe le copie del gene ATM mutate (ogni gene è presente in due copie nelle cellule), ciascuna eredita da un genitore. Quando invece si possiede una copia mutata del gene e una normale gli individui (eterozigoti, ovvero due copie del gene diverse) sono portatori sani. Il figlio di una coppia di portatori sani ha il 25% di possibilità di ereditare due copie del gene normali, il 25% di essere malato (due copie mutate), il 50% di essere anch’esso portatore sano (una copia mutata e una normale).

Sintomi e diagnosi

La diagnosi dell’A-T è problematica e si basa sulla combinazione dell’osservazione delle caratteristiche della malattia e dei risultati di laboratorio. I soggetti possono presentare un aumento nel siero dei livelli di alfa-fetoproteina e una diminuzione di alcuni tipi di anticorpi (come le immunoglobuline G e quelle A). Poiché esistono alcune similitudini dell’A-T con altre condizioni, viene condotta una diagnosi differenziale. A ogni modo, la diagnosi può essere confermata con alcuni particolari test, tra cui quelli che identificano un problema alla proteina o le mutazioni del gene ATM. La consulenza genetica è una parte importante del percorso.

L’atassia esordisce tra 1 anno e 5 anni di età e si manifesta inizialmente con instabilità del tronco quando i bambini sono seduti o con un’andatura instabile quando camminano. Spesso si ricorrere alla sedia a rotelle dall’età di 10 anni. Con il progredire della malattia compaiono anche le altre manifestazioni, alcune delle quali possono interferire con primi anni di scuola. 

I sintomi neurologici possono comprendere tremore, parkinsonismo, corea (movimenti involontari), distonia (contrazioni involontarie dei muscoli) e mioclono (spasmo dei muscoli). Le telangiectasie si osservano di solito dopo i 6 anni di età e, anche se non facili da identificare, sono presenti in quasi tutti i pazienti rappresentando così un importante elemento per la diagnosi. Anche a causa delle infezioni ricorrenti i pazienti possono sviluppare bronchiectasie (dilatazioni permanenti e irreversibili della parete dei bronchi). Una tipica atrofia del cervelletto nell’A-T può essere valutata tramite risonanza magnetica, anche se non è di norma riscontrata nei bambini piccoli.

Gestione e trattamento

La gestione dei pazienti con A-T richiede l’intervento di specialisti in diverse discipline. La cura è soprattutto indirizzata a supportare il paziente e alleviare i sintomi (non esiste una terapia efficace) e comprende fisioterapia, terapia del linguaggio e trattamento delle infezioni e delle complicazioni polmonari. Di solito è richiesto un sostegno sia a casa sia a scuola. 

Nella gestione è necessario considerare la bassa capacità degli individui di rispondere ad attacchi esterni, i rischi di un’anestesia (a causa della difficoltà a deglutire, rischio infezioni e bassa funzionalità polmonare) e monitorare le infezioni polmonari e il cancro (soprattutto a seno e ovaio). 

Data la sensibilità ai raggi X delle cellule che può far aumentare la suscettibilità al cancro dei pazienti con A-T, la radioterapia e alcune forme di chemioterapia con farmaci radiomimetici devono essere usate con cautela. 

Anche i portatori sani sono più sensibili alle radiazioni ionizzanti e sembrano avere un rischio di tumore circa 4 volte superiore a quello della popolazione generale, soprattutto di cancro della mammella. Anche per questo, nel momento in cui in un soggetto sono individuate varianti patogene del gene ATM, sarebbe opportuno eseguire i test anche ai parenti. Sono inoltre possibili test prenatali, per una gravidanza a rischio, o preimpianto, nell’ambito di una fecondazione assistita.

È da notare che non tutti i pazienti hanno gli stessi sintomi. A oggi sono in fase di studio diversi farmaci promettenti.

Fonti principali

Riboldi GM, Samanta D, Frucht S. Ataxia Telangiectasia (Louis-Bar Syndrome). 2020 Jul 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 30137827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30137827/

Gatti R, Perlman S. Ataxia-Telangiectasia. 1999 Mar 19 [updated 2016 Oct 27]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301790/

Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, McGrath-Morrow SA, Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016 Nov 25;11(1):159. doi: 10.1186/s13023-016-0543-7. PMID: 27884168; PMCID: PMC5123280. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0543-7

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