Sindrome di Lynch

La sindrome di Lynch è una condizione genetica ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare un cancro del colon-retto e dell’endometrio, ma anche altri tipi di tumori.

Come si manifesta 

La sindrome di Lynch, a cui ci si riferisce anche con il nome di cancro colorettale ereditario non poliposico (abbreviato HNPCC dall’inglese Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer), è una sindrome che predispone all’aumento di rischio di sviluppare alcuni tumori. Il rischio maggiore riguarda un cancro del colon-retto (rischio nella vita tra il 50 e l’80% circa), seguito da quello di carcinoma dell’endometrio, la parete interna dell’utero (rischio tra il 40 e il 60% circa). 

Le altre tipologie di tumore osservate nella sindrome di Lynch includono il carcinoma gastrico, mammario, ovarico, del piccolo intestino, pancreatico, della prostata, del tratto urinario (uretra, pelvi renale, vescica), renale, epatico e del tratto biliare.

Le persone con tale sindrome possono presentare polipi, anche se in numero limitato, i quali tendono a essere più frequenti nella parte destra del colon, come accade con il cancro stesso.

Alcune condizioni possono essere considerate varianti della sindrome di Lynch, nelle quali si osservano particolari tumori oltre a quelli tipici: nella sindrome di Muir-Torre si possono presentare neoplasie della cute, come adenomi sebacei, epiteliomi sebacei, carcinomi sebacei e cheratoacantomi; caratteristica della sindrome di Turcot (considerato sottotipo della poliposi adenomatosa familiare) è lo sviluppo del glioblastoma, un tumore del cervello.

Quanto è frequente

La sindrome di Lynch è la forma ereditaria che aumenta il rischio di cancro del colon più comune. Rappresenta circa dal 2 al 4% dei casi di tumori del colon-retto e dal 2 al 3% di quelli dell’endometrio.

La mutazione

La sindrome di Lynch è dovuta a una mutazione germinale (un’alterazione che può quindi essere trasmessa) di uno dei quattro geni di un sistema conosciuto come mismatch repair (MMR) e coinvolti nella riparazione di alcuni “errori” generati durante la replicazione del DNA. Si tratta dei geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Associato alla sindrome vi è anche un quinto gene, il gene EPCAM, che non fa parte del MMR ma ne è strettamente collegato (in particolare influendo sul gene MSH2).

Questi geni, al pari della maggior parte dei geni della specie umana, sono presenti in due copie nelle cellule dell’organismo, ognuna trasmessa da ciascun genitore. La sindrome di Lynch si trasmette in modalità autosomica dominante, per cui basta una sola copia mutata di uno di tali geni per avere un rischio maggiore di sviluppare il cancro. Una persona il cui genitore ha una copia mutata di uno dei geni implicati ha il 50% di possibilità di ereditarla e di avere così una copia mutata e una “normale” del gene in questione. Il cancro può insorgere nel momento in cui, nel corso della vita, avviene una mutazione anche nella copia normale del gene.

Il rischio sembra variare a seconda del gene coinvolto: il rischio di cancro colorettale associato a varianti patogene di MLH1, MSH2 è più alto rispetto a quello associato alle varianti patogene di MSH6 e PMS2.

Da notare che le mutazioni dei geni descritti possono verificarsi anche in alcune persone senza la sindrome di Lynch e che non vengono riscontrate in tutte le famiglie con tale sindrome.

Sintomi e diagnosi

I soggetti con possibile sindrome di Lynch andrebbero indirizzati verso consulenza genetica ed esami genetici. Per la loro individuazione si possono utilizzare i criteri di Amsterdam, che si rifanno soprattutto alla storia familiare del paziente, e i criteri di Bethesda, sviluppati successivamente, i quali tengono conto anche di altri fattori, tra cui la presenza di alcune particolari condizioni e di altri tumori associati alla sindrome, e dell’età del paziente alla diagnosi di cancro colorettale (prima dei 50 anni). È possibile effettuare esami specifici del tessuto tumorale per capire se il cancro possa essere correlato alla sindrome di Lynch. Poiché non tutti i pazienti riescono a essere individuati con i criteri sopracitati, alcune linee guida raccomandano che in tutte le persone con un cancro colorettale sia eseguito lo screening per la sindrome di Lynch. A questi test potranno seguirne ulteriori che attestino la presenza di una mutazione germinale in uno dei geni associati alla sindrome, in modo da poter confermare la diagnosi.

Sono inoltre disponibili test prenatali e test da effettuare prima di un impianto in caso di fecondazione assistita. Vi sono poi condizioni, tra cui la poliposi adenomatosa attenuata o la sindrome di Turcot, con cui si pone il problema della diagnosi differenziale.

È sempre opportuno rivolgersi a specialisti di condizioni genetiche che potranno eventualmente consigliare gli esami genetici anche ai familiari.

Gestione e trattamento

Esistono alcune raccomandazioni per la sorveglianza delle persone con sindrome di Lynch.

Per il cancro colorettale, la colonscopia viene indicata a partire dai 20-25 anni di età, oppure (a seconda di quale si verifica prima) a un’età da 2 a 5 anni inferiore rispetto a quella della persona con ldiagnosi più giovane in famiglia. La colonscopia, con eventuale rimozione dei polipi, va poi ripetuta ogni 1 o 2 anni. Alcune linee guida suggeriscono che i portatori di una mutazione dei geni MSH6 e PMS2, visto il rischio più basso, possano iniziare qualche anno più tardi.

Per tentare di individuare il cancro dell’endometrio in fase precoce, le donne andrebbero educate a riconoscere alcuni sintomi, come un sanguinamento anormale, e potrebbero effettuare dall’età di 30-35 anni l’esame ginecologico, l’ecografia transvaginale, insieme ad altri esami specifici associati. Un discorso simile può essere fatto anche per il cancro ovarico. La sorveglianza del rischio di carcinoma endometriale non è però codificata.

Altre possibili raccomandazioni riguardano il test e, se necessario, il trattamento per l’infezione del batterio Helicobacter Pylori nell’ambito dello screening del cancro allo stomaco, e l’endoscopia del tratto digestivo superiore.

Per quanto riguarda la sorveglianza di tutti i tumori osservati nella sindrome di Lynch, compresi quelli appena descritti, è necessario rivolgersi a specialisti che potranno così valutare il singolo caso, tenendo in considerazione diversi fattori incluso l’età del soggetto e i tipi di tumori presenti in famiglia.

Nel trattamento di un cancro del colon i medici potrebbero considerare la colectomia, ovvero la rimozione di parte o di tutto il colon, mentre per le donne che hanno superato l’età riproduttiva è possibile ricorrere all’asportazione dell’utero, delle ovaie e delle strutture associate, per evitare il cancro dell’endometrio o ovarico.

Sono stati effettuati, e sono in corso, studi su possibili trattamenti, come quelli sull’utilità dell’aspirina come farmacoprevenzione. Alcuni studi hanno infatti dimostrato come tale farmaco sia utile nella prevenzione del cancro colorettale nei pazienti con sindrome di Lynch.

Fonti principali

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https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.0044

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