La sindrome di Li-Fraumeni (LFS) è una malattia geneticaStudio delle proprietà dei singoli geni. Leggi ereditaria che predispone a un rischio elevato di sviluppare neoplasie durante tutto il corso della vita.

Come si manifesta

La LFS è stata descritta per prima volta nel 1969 da Frederick Li e Joseph Fraumeni Jr., in seguito all’osservazione di quattro famiglie in cui erano presenti casi di rabdomiosarcoma. I tumori che ricorrono particolarmente nella LFS – a volte denominata SBLA dall’inglese sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland – sono quelli a carico del sistema nervoso centrale, il carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi mammario e il corticosurrenalico, sarcomi delle ossa e dei tessuti molli. Possono manifestarsi leucemia, linfomi e tumori gastrointestinali, ma anche tumori del polmone, dei reni, della tiroide, della pelle, della laringe, del pancreas, testa-collo, ovarico, testicolare e prostatico. È da sottolineare l’alto rischio di incorrere in tumori primari multipli e tumori con insorgenza in età precoce.

Quanto è frequente

Nella LFS, considerata una sindrome ad alta penetranza, il rischio di cancro si stima sia di almeno il 70% negli uomini e almeno il 90% nelle donne, nelle quali è più alto a causa del carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi mammario. Un recente studio ha riportato l’80% di rischio a 70 anni, con il 22% dei tumori che si verifica tra i 0 e i 15 anni, il 51% tra i 16 e i 50 anni e il 27% tra i 51 e gli 80 anni [3].

La mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi

La LFS è una condizione geneticaStudio delle proprietà dei singoli geni. Leggi ereditaria a trasmissione autosomica dominante (ovvero si manifesta quando compare una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi su una soltanto delle due copie del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi), per lo più causata da una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi germinale del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi TP53 (tumor protein P53), che codifica per la proteinaMolecola costituita da una catena di aminoacidi che aiuta l’organismo a svolgere le proprie funzioni. Le proteine sono la base della struttura delle cellule. La struttura di una proteina è specificata dalla sequenza di uno o più geni che, se mutati, danno origine a una proteina anomala che non è in grado di funzionare o può indurre la trasformazione tumorale della cellula. Leggi P53. P53 è un genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi oncosopressore, uno dei quei geni che bloccano la crescita incontrollata de. Un individuo con una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi, osservata in circa il 70% degli individui con LFS, ha il 50% di possibilità di trasmetterla alla generazione successiva. Anche se nella maggior parte dei casi la varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi patogena viene trasmessa da un genitore al figlio, l’alterazione del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi può avvenire anche de novo, cioè spontaneamente in un individuo che non ha un genitore portatore. Sono state suggerite diverse stime di questo fenomeno, ma la frequenza delle mutazioni de novo sembra essere compresa tra il 7% e il 20%.

La prevalenza delle varianti di TP53 nella popolazione generale è difficile da stabilire, ma si crede sia maggiore rispetto a quella inizialmente stimata. È stata suggerita una prevalenza da 1 individuo con mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi ogni 5.000 a 1 ogni 20.000, e uno studio recente la colloca da 1 su 3.555 a 1 su 5.476 [4].

La tipologia di mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi di TP53 – ne sono state identificate diverse, soprattutto localizzate al livello del dominio di legame del DNASigla per acido desossiribonucleico, una grande molecola composta da nucleotidi a cui è affidata la codificazione delle informazioni genetiche; costituisce la sostanza fondamentale del gene ed è responsabile della trasmissione dei caratteri ereditari. Leggi e con diverso effetto sulla proteinaMolecola costituita da una catena di aminoacidi che aiuta l’organismo a svolgere le proprie funzioni. Le proteine sono la base della struttura delle cellule. La struttura di una proteina è specificata dalla sequenza di uno o più geni che, se mutati, danno origine a una proteina anomala che non è in grado di funzionare o può indurre la trasformazione tumorale della cellula. Leggi – potrebbe influenzare la penetranza della malattia (ovvero la gravità con cui si manifesta), il sito dove si sviluppa il cancro e il rischio di neoplasie secondarie. Una “varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi del fondatore” del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi mutato (ovvero una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi che si fa risalire al primo gruppo di persone con mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi) è stata identificata nello 0,3% delle persone del Sud del Brasile e associata a un rischio elevato di carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi corticosurrenalico a insorgenza infantile e, rispetto ad altre mutazioni, ha una penetranza inferiore per altri tumori normalmente associati alla sindrome.

Non tutti gli individui con LFS hanno mutazioni a carico del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi TP53: tra i geni mutati identificati in alcune famiglie vi è il soppressore del tumore CHEK2 (checkpoint kinase 2).

Sintomi e diagnosi

Non vi sono segni e sintomi specifici della LFS, aldilà di quelli caratteristici legati agli eventuali tumori che si formano col tempo.

La diagnosi prevede che la persona colpita abbia la varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi mutata germinale di TP53 (identificata da test geneticiSotto questa dicitura si raggruppano tutte le analisi di DNA, RNA, cromosomi, metaboliti e altri prodotti genici, effettuata per evidenziarne alterazioni correlate con patologie ereditarie. Questa definizione include gli screening prenatali, neonatali e dei portatori sani, nonché i test sulle famiglie a rischio. I test genetici sono utili alla diagnosi e alla determinazione della prognosi di malattie ereditarie, alla valutazione del rischio di malattia, all'identificazione dei portatori sani, alle correlazioni fenotipo (manifestazioni cliniche della malattia) - genotipo (caratteristiche genetiche di un individuo). Esistono migliaia di test genetici per geni e mutazioni differenti. Leggi molecolari) e/o tre criteri clinici: un sarcoma diagnosticato prima dei 45 anni; un parente di primo grado con qualsiasi cancro prima dei 45 anni; un parente di primo o secondo grado con qualsiasi cancro prima dei 45 anni o con un sarcoma a qualsiasi età.

Vista l’esistenza di situazioni cliniche che non rientrano in questi criteri, si possono utilizzare i cosiddetti criteri di Chompret, basati sulla familiarità per determinati tumori. Si tratta di criteri complessi che devono essere analizzati insieme a un medico esperto di counselling genetico. Sarà lui a determinare la necessità di ricorrere o meno ai test geneticiSotto questa dicitura si raggruppano tutte le analisi di DNA, RNA, cromosomi, metaboliti e altri prodotti genici, effettuata per evidenziarne alterazioni correlate con patologie ereditarie. Questa definizione include gli screening prenatali, neonatali e dei portatori sani, nonché i test sulle famiglie a rischio. I test genetici sono utili alla diagnosi e alla determinazione della prognosi di malattie ereditarie, alla valutazione del rischio di malattia, all'identificazione dei portatori sani, alle correlazioni fenotipo (manifestazioni cliniche della malattia) - genotipo (caratteristiche genetiche di un individuo). Esistono migliaia di test genetici per geni e mutazioni differenti. Leggi veri e propri.

Altre situazioni possono indurre il sospetto di LFS, come la comparsa di leucemia linfoblastica acuta ipodiploide ion età infantile e adolescenziale. Esistono inoltre sindromi simil-Li-Fraumeni, identificate da due definizioni (di Birch o di Eeles), nelle quali una percentuale di pazienti presenta mutazioni di TP53.

Gestione e trattamento

Le sorveglianze proposte ad adulti e bambini con LFS si basano per lo più sul Protocollo di Toronto, un programma di screeningValutazione, in una determinata popolazione, dell’eventuale presenza di una malattia quando ancora non sono presenti i sintomi per fare diagnosi precoce e migliorare le possibilità di cura.
Esempi di test di screening sono la mammografia, la colonoscopia e il Pap test. Gli screening riservati a famiglie con sindromi ereditarie associate a tumori includono i test genetici. Leggi sviluppato per identificare un eventuale tumore in fase precoce e ridurre la mortalità, la cui efficacia è stata però a volte messa in discussione. Sono previsti esami fisici, del sangue, di imaging, endoscopie e o biopsie in tempi stabiliti, per qualsiasi tipo di cancro e specifici per tipologia di tumore.

Non essendoci trattamenti per la LFS, i soggetti che sviluppano un cancro vanno sottoposti alle consuete terapie, evitando quando possibile la radioterapiaCura che utilizza radiazioni ad alta energia (raggi X, raggi gamma, neutroni, protoni e altre fonti) per ridurre o eliminare la massa tumorale. Leggi, in modo da ridurre il rischio di andare incontro a ulteriori tumori secondari. La mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi P53 rende infatti particolarmente sensibili agli effetti mutageni dei raggi X. Per la stessa ragione, sarebbe meglio evitare di esporsi al sole e ad altri cancerogeni, l’uso di tabacco e l’eccessivo consumo di alcol. In caso di carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi mammario si dovrebbe ricorrere alla mastectomiaAsportazione totale o parziale della mammella. Leggi, una procedura può essere pensata anche a scopo preventivo nelle donne con mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi di TP53.

Gli individui con LFS sospetta sulla base di criteri clinici o molecolari sono invitati a sottoporsi a consulenza geneticaStudio delle proprietà dei singoli geni. Leggi e, nel caso venga identificata una varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi patogena di TP53, i test geneticiSotto questa dicitura si raggruppano tutte le analisi di DNA, RNA, cromosomi, metaboliti e altri prodotti genici, effettuata per evidenziarne alterazioni correlate con patologie ereditarie. Questa definizione include gli screening prenatali, neonatali e dei portatori sani, nonché i test sulle famiglie a rischio. I test genetici sono utili alla diagnosi e alla determinazione della prognosi di malattie ereditarie, alla valutazione del rischio di malattia, all'identificazione dei portatori sani, alle correlazioni fenotipo (manifestazioni cliniche della malattia) - genotipo (caratteristiche genetiche di un individuo). Esistono migliaia di test genetici per geni e mutazioni differenti. Leggi molecolari andrebbero proposti anche ai parenti, che devono prestare attenzione a segni e sintomi di cancro. Esiste la possibilità di eseguire il test alla nascita (attraverso l’analisi del sangue cordonale) o subito dopo, così come si possono fare test prenatali e preimpianto.

Counselling genetico e sorveglianza sono invece indicati per i parenti di un individuo che presenta i criteri classici, ma non è portatore di una varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi patogena di TP53. Il supporto psicologico resta un aspetto importante per pazienti e famiglie.