Sindrome di Li-Fraumeni

La sindrome di Li-Fraumeni (LFS) è una malattia genetica ereditaria che predispone a un rischio elevato di sviluppare neoplasie durante tutto il corso della vita.

Come si manifesta

La LFS è stata descritta per prima volta nel 1969 da Frederick Li e Joseph Fraumeni Jr., in seguito all’osservazione di quattro famiglie in cui erano presenti casi di rabdomiosarcoma. I tumori che ricorrono particolarmente nella LFS – a volte denominata SBLA dall’inglese sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland – sono quelli a carico del sistema nervoso centrale, il carcinoma mammario e il corticosurrenalico, sarcomi delle ossa e dei tessuti molli. Possono manifestarsi leucemia, linfomi e tumori gastrointestinali, ma anche tumori del polmone, dei reni, della tiroide, della pelle, della laringe, del pancreas, testa-collo, ovarico, testicolare e prostatico. È da sottolineare l’alto rischio di incorrere in tumori primari multipli e tumori con insorgenza in età precoce.

Quanto è frequente

Nella LFS, considerata una sindrome ad alta penetranza, il rischio di cancro si stima sia di almeno il 70% negli uomini e almeno il 90% nelle donne, nelle quali è più alto a causa del carcinoma mammario. Un recente studio ha riportato l’80% di rischio a 70 anni, con il 22% dei tumori che si verifica tra i 0 e i 15 anni, il 51% tra i 16 e i 50 anni e il 27% tra i 51 e gli 80 anni [3].

La mutazione

La LFS è una condizione genetica ereditaria a trasmissione autosomica dominante (ovvero si manifesta quando compare una mutazione su una soltanto delle due copie del gene), per lo più causata da una mutazione germinale del gene TP53 (tumor protein P53), che codifica per la proteina P53. P53 è un gene oncosopressore, uno dei quei geni che bloccano la crescita incontrollata de. Un individuo con una mutazione del gene, osservata in circa il 70% degli individui con LFS, ha il 50% di possibilità di trasmetterla alla generazione successiva. Anche se nella maggior parte dei casi la variante patogena viene trasmessa da un genitore al figlio, l’alterazione del gene può avvenire anche de novo, cioè spontaneamente in un individuo che non ha un genitore portatore. Sono state suggerite diverse stime di questo fenomeno, ma la frequenza delle mutazioni de novo sembra essere compresa tra il 7% e il 20%.

La prevalenza delle varianti di TP53 nella popolazione generale è difficile da stabilire, ma si crede sia maggiore rispetto a quella inizialmente stimata. È stata suggerita una prevalenza da 1 individuo con mutazione ogni 5.000 a 1 ogni 20.000, e uno studio recente la colloca da 1 su 3.555 a 1 su 5.476 [4].

La tipologia di mutazione di TP53 – ne sono state identificate diverse, soprattutto localizzate al livello del dominio di legame del DNA e con diverso effetto sulla proteina – potrebbe influenzare la penetranza della malattia (ovvero la gravità con cui si manifesta), il sito dove si sviluppa il cancro e il rischio di neoplasie secondarie. Una “variante del fondatore” del gene mutato (ovvero una mutazione che si fa risalire al primo gruppo di persone con mutazione) è stata identificata nello 0,3% delle persone del Sud del Brasile e associata a un rischio elevato di carcinoma corticosurrenalico a insorgenza infantile e, rispetto ad altre mutazioni, ha una penetranza inferiore per altri tumori normalmente associati alla sindrome.

Non tutti gli individui con LFS hanno mutazioni a carico del gene TP53: tra i geni mutati identificati in alcune famiglie vi è il soppressore del tumore CHEK2 (checkpoint kinase 2).

Sintomi e diagnosi

Non vi sono segni e sintomi specifici della LFS, aldilà di quelli caratteristici legati agli eventuali tumori che si formano col tempo.

La diagnosi prevede che la persona colpita abbia la variante mutata germinale di TP53 (identificata da test genetici molecolari) e/o tre criteri clinici: un sarcoma diagnosticato prima dei 45 anni; un parente di primo grado con qualsiasi cancro prima dei 45 anni; un parente di primo o secondo grado con qualsiasi cancro prima dei 45 anni o con un sarcoma a qualsiasi età.

Vista l’esistenza di situazioni cliniche che non rientrano in questi criteri, si possono utilizzare i cosiddetti criteri di Chompret, basati sulla familiarità per determinati tumori. Si tratta di criteri complessi che devono essere analizzati insieme a un medico esperto di counselling genetico. Sarà lui a determinare la necessità di ricorrere o meno ai test genetici veri e propri.

Altre situazioni possono indurre il sospetto di LFS, come la comparsa di leucemia linfoblastica acuta ipodiploide ion età infantile e adolescenziale. Esistono inoltre sindromi simil-Li-Fraumeni, identificate da due definizioni (di Birch o di Eeles), nelle quali una percentuale di pazienti presenta mutazioni di TP53.

Gestione e trattamento

Le sorveglianze proposte ad adulti e bambini con LFS si basano per lo più sul Protocollo di Toronto, un programma di screening sviluppato per identificare un eventuale tumore in fase precoce e ridurre la mortalità, la cui efficacia è stata però a volte messa in discussione. Sono previsti esami fisici, del sangue, di imaging, endoscopie e o biopsie in tempi stabiliti, per qualsiasi tipo di cancro e specifici per tipologia di tumore.

Non essendoci trattamenti per la LFS, i soggetti che sviluppano un cancro vanno sottoposti alle consuete terapie, evitando quando possibile la radioterapia, in modo da ridurre il rischio di andare incontro a ulteriori tumori secondari. La mutazione del gene P53 rende infatti particolarmente sensibili agli effetti mutageni dei raggi X. Per la stessa ragione, sarebbe meglio evitare di esporsi al sole e ad altri cancerogeni, l’uso di tabacco e l’eccessivo consumo di alcol. In caso di carcinoma mammario si dovrebbe ricorrere alla mastectomia, una procedura può essere pensata anche a scopo preventivo nelle donne con mutazione di TP53.

Gli individui con LFS sospetta sulla base di criteri clinici o molecolari sono invitati a sottoporsi a consulenza genetica e, nel caso venga identificata una variante patogena di TP53, i test genetici molecolari andrebbero proposti anche ai parenti, che devono prestare attenzione a segni e sintomi di cancro. Esiste la possibilità di eseguire il test alla nascita (attraverso l’analisi del sangue cordonale) o subito dopo, così come si possono fare test prenatali e preimpianto.

Counselling genetico e sorveglianza sono invece indicati per i parenti di un individuo che presenta i criteri classici, ma non è portatore di una variante patogena di TP53. Il supporto psicologico resta un aspetto importante per pazienti e famiglie.

Bibliografia

1. Schneider K, Zelley K, Nichols KE, et al. Li-Fraumeni Syndrome. 1999 Jan 19 [Updated 2019 Nov 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/

2. Aedma SK, Kasi A. Li-Fraumeni Syndrome. [Updated 2020 May 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532286/

3. Amadou A, Achatz MIW, Hainaut P. Revisiting tumor patterns and penetrance in germline TP53 mutation carriers: temporal phases of Li-Fraumeni syndrome [published correction appears in Curr Opin Oncol. 2019 Jan;31(1):52. Waddington Achatz, Maria I [corrected to Achatz, Maria I W]]. Curr Opin Oncol. 2018;30(1):23-29. doi:10.1097/CCO.0000000000000423 https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000423

4. de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T, et al. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: A gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019;40(1):97-105. doi:10.1002/humu.23673 https://doi.org/10.1002/humu.23673

5. Xu J, Qian J, Hu Y, et al. Heterogeneity of Li-Fraumeni syndrome links to unequal gain-of-function effects of p53 mutations. Sci Rep. 2014;4:4223. Published 2014 Feb 27. doi:10.1038/srep04223 https://doi.org/10.1038/srep04223

6. Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, et al. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e38-e45. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0408 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0408

7. Li-Fraumeni Syndrome Association https://www.lfsassociation.org/

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