Poliposi adenomatosa familiare

La poliposi adenomatosa familiare è una sindrome ereditaria che comporta lo sviluppo di numerosi polipi e del cancro al colon-retto.

Come si manifesta 

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una condizione genetica che si caratterizza per lo sviluppo di numerosi polipi adenomatosi, ovvero escrescenze tumorali di natura benigna, nel colon e nel retto. La comparsa dei polipi inizia di norma durante l’adolescenza e il numero aumenta rapidamente con l’età fino ad arrivare ad averne centinaia o migliaia. Se non trattati, i polipi porteranno inevitabilmente al cancro del colon, che nelle persone con FAP si manifesta all’età media di 39 anni. 

L’aspettativa di vita è bassa, ma può migliorare se i pazienti si sottopongono a colectomia, ovvero la rimozione dell’intero colon. Oltre al rischio di cancro colorettale (stimato al 100%), gli individui con FAP hanno anche maggiori possibilità di sviluppare, durante il corso della vita, altri tipi di tumori, incluso l’adenocarcinoma duodenale o dell’ampolla di Vater (circa il 10%), il cancro al pancreas, l’epatoblastoma, il medulloblastoma e il carcinoma papillare della tiroide.

Una caratteristica della FAP è il rischio più alto rispetto alla popolazione generale di desmoidi, tumori che originano nel tessuto connettivo e che non diffondono. Tali tumori sono osservati in circa il 20% degli individui, nei quali si sviluppano spesso nell’addome e nella parete addominale. I tumori desmoidi rappresentano, insieme al cancro del tratto gastrointestinale, la causa di morte più comune in questa sindrome. 

Il sottotipo indicato con il nome FAP attenuata è caratterizzato, rispetto alla FAP classica, da un minor numero (meno di 100) di polipi al colon, i quali sviluppano a partire da un’età più alevata. Anche gli individui con FAP attenuta hanno un maggior rischio di cancro colorettale, seppur minore di quello delle persone con FAP classica. La sindrome Gardner (in cui si osserva lo sviluppo di tumori in altri parti del corpo) e la sindrome di Turcot (in cui è comune l’insorgenza di glioblastoma e medullobalstoma) sono considerati altri sottotipi della FAP.

Quanto è frequente

La FAP non è una sindrome comune ma le stime sulla frequenza sono variabili (circa 1 su 10.000 o anche più rara). In merito ai tumori del colon-retto, solo una piccola parte (2-5%) sembra rientrare nelle sindromi con mutazioni genetiche associate al maggior rischio, tra cui la FAP e la sindrome di Lynch (link) (dati 2019 dell’Associazione Italiana Registri Tumori – AIRTUM).

La mutazione

Alla base della FAP, e dei suoi sottotipi, vi è l’alterazione (o mutazione) del gene APC (adenomatous polyposis coli), un soppressore del tumore, che aiuta, cioè, a bloccare la crescita veloce e incontrollata delle cellule. Le variazioni identificate sono molte e, a seconda del punto del gene in cui avvengono, influiscono in maniera differente sulla manifestazione della malattia. 

La trasmissione è di tipo autosomico dominante, cioè la malattia può presentarsi avendo anche una sola copia mutata del gene (ogni cellula ha solitamente due copie dello stesso gene). Un individuo che porta la copia mutata ha il 50% di possibilità di trasmetterla alla discendenza. Anche se la maggior parte dei pazienti ha una storia familiare di malattia, in circa il 25-30% la mutazione è di tipo de novo, cioè comparsa casualmente solo in quello specifico individuo.

Una mutazione a carico di APC non è tuttavia presente in tutti gli individui con FAP. Nel caso venga riscontrata una variazione a carico del gene MUTYH si parla di poliposi adenomatosa familiare legata a MUTYH, una sindrome sempre associata a un aumento di cancro del colon-retto, ma a trasmissione autosomica recessiva (per fa sì che la malattia si manifesti una persona deve ereditare entrambe le copie mutate del gene, di norma una da ciascun genitore). 

Sintomi e diagnosi

I polipi sono inizialmente asintomatici, tuttavia la maggior parte dei pazienti presenterà negli corso degli anni sintomi aspecifici, quali diarrea, dolore addominale e sanguinamento rettale.

Le manifestazioni della FAP non si limitano però a quelle sopra descritte. Si osservano: polipi del fondo gastrico e del duodeno, osteomi (tumori benigni delle ossa che si sviluppano soprattutto, ma non solo, a livello delle ossa del cranio), anomalie dentarie (denti in più, in meno o inclusi), odontomi (tumori benigni dei denti), lesioni cutanee benigne (come cisti e fibromi) e ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina (evidenziata tramite un esame specifico dell’occhio nonostante i pazienti non abbiano di solito problemi di vista). 

Di norma una diagnosi clinica di FAP viene fatta quando un individuo presenta alla colonscopia oltre 100 polipi adenomatosi al colon. A questa potrebbero seguire i test genetici, che probabilmente saranno consigliati anche ad altri membri della famiglia in modo che possano beneficiare di un’appropriata gestione medica.

Gestione e trattamento

Alle persone con mutazioni di APC o con storia familiare di diagnosi clinica di FAP si raccomanda si eseguire la colonscopia annualmente a partire da 10-12 anni di età. Questo tipo di sorveglianza dovrebbe continuare fino a che l’impatto dei polipi riesca a essere gestito attraverso la loro asportazione. Una possibilità di “gestione definitiva” è rappresentata dalla colectomia, che è assolutamente indicata in caso di cancro o sintomi importanti. La colectomia può essere eseguita con o senza la protectomia, vale a dire la rimozione del retto, ma in questo caso il paziente deve sottoporsi a una sorveglianza annuale di questa parte dell’intestino, poiché conserva il rischio di sviluppare un cancro.

Nel decidere di eseguire la colectomia bisogna tenere conto della possibilità che tale intervento provochi la formazione dei tumori desmoidi. Questi, nonostante siano lesioni benigne, possono far pressione sugli organi adiacenti ed essere fatali. Per la loro gestione è necessario un approccio multidisciplinare che prevede l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, tamoxifene, chemioterapia o eventualmente chirurgia.

I pazienti vanno sottoposti a sorveglianza regolare anche per altri tipi di tumori, soprattutto per il carcinoma duodenale (screening da iniziare a 25-30 anni), che rappresenta il tumore non del colon più comune nella FAP. 

La rimozione chirurgica o endoscopica degli adenomi duodenali e/o ampollari viene raccomandata in alcune circostanze, per esempio se causano sintomi o superano un centimetro di diametro. Si raccomanda inoltre l’esame clinico della tiroide annuale a partire dalla tarda adolescenza con eventuale ecografia. Molti studi indagano sul possibile uso di farmaci e sebbene alcuni suggeriscono gli antinfiammatori non steroidei per limitare i polipi nel colon, ad oggi non ci sono trattamenti approvati.

Fonti principali

Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ. APC-Associated Polyposis Conditions. 1998 Dec 18 [updated 2017 Feb 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301519.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345/

Carr S, Kasi A. Familial Adenomatous Polyposis. 2020 Aug 15. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 30855821.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538233/

Kanth P, Grimmett J, Champine M, Burt R, Samadder NJ. Hereditary Colorectal Polyposis and Cancer Syndromes: A Primer on Diagnosis and Management. Am J Gastroenterol. 2017 Oct;112(10):1509-1525. doi: 10.1038/ajg.2017.212. Epub 2017 Aug 8. PMID: 28786406.
https://doi.org/10.1038/ajg.2017.212

American Society of Clinical Oncology
https://www.cancer.net/cancer-types/familial-adenomatous-polyposis

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