L’epigenetica

La complessità di un organismo pluricellulare non dipende solo dall’unicità della sequenza del DNA, ma anche dall’esistenza di meccanismi di controllo dell’espressione dei geni. Le modificazioni epigenetiche del DNA regolano i processi fisiologici, possono essere modificate da fattori ambientali e hanno un ruolo nell’insorgenza delle malattie. La scienza che studia queste modificazioni è chiamata epigenetica.

Le modificazioni epigenetiche

Tutte le cellule di un individuo hanno la stessa identica sequenza di DNA, eppure un neurone è ben diverso da un globulo bianco. La differenziazione cellulare trova la sua spiegazione nel fatto che tutte le cellule dell’individuo hanno lo stesso genoma, ma ogni tipo cellulare ha un epigenoma differente. Il termine epigenoma indica l’insieme delle modificazioni molecolari che controllano l’espressione dei geni. A un neurone servono le proteine con cui trasmettere gli impulsi nervosi, mentre a un globulo bianco servono le proteine con cui distruggere i microbi: quali geni sono espressi da una certa cellula in un certo momento è determinato dalla presenza di modificazioni a livello del DNA e delle proteine ad esso associate. La sequenza del DNA rimane immutata, ma l’aggiunta di gruppi chimici o piccole proteine in posizioni specifiche accende o spegne l’espressione dei geni.

Una delle modificazioni epigenetiche più comuni è la metilazione del DNA. Alcuni enzimi, chiamati DNA metiltransferasi, aggiungono un gruppo metile a una citosina. Questa modificazione avviene su citosine che sono seguite una guanina (siti CpG, dove la p indica il gruppo fosfato che lega un nucleotide all’altro). A seconda di quanto sono metilati i siti CpG presenti nei promotori, i geni vengono trascritti attivamente oppure no.

Le modificazioni istoniche sono modificazioni epigenetiche che interessano gli istoni, le proteine che si associano al DNA e ne permettono il compattamento in cromatina. Nelle cellule eucariote esistono cinque tipi di istoni: H1, H2A, H2B, H3 e H4. Due copie per ognuno degli istoni H2A, H2B, H3 e H4 formano un complesso proteico chiamato ottamero istonico, attorno a cui si avvolge il doppio filamento di DNA. Se si osserva il DNA al microscopio dopo averlo trattato con un enzima che degrada parzialmente la cromatina sembra una collana di perle, in cui il filo è il doppio filamento di DNA e le perle sono gli ottameri istonici. Il quinto tipo di istone, H1, stabilizza il legame tra DNA e istoni nella cromatina. Gli istoni possono subire diverse modificazioni, tra cui le più comuni sono l’acetilazione (aggiunta di un gruppo acetile) e la metilazione, che portano a variazioni nella struttura della cromatina, rendendola più o meno accessibile all’RNA polimerasi e quindi alla trascrizione. Le modificazioni sono introdotte da specifiche classi di enzimi. In base alla posizione, al tipo e al numero di modificazioni apportate, la trascrizione del gene codificato dalla sequenza di DNA compattato intorno a quegli istoni viene attivata o repressa. 

Un ulteriore meccanismo di regolazione dell’espressione genica scoperto in anni recenti è mediato da piccole molecole di RNA non codificante in grado di silenziare l’espressione dei geni.

L’ereditarietà epigenetica

A differenza delle mutazioni nella sequenza del DNA, le modificazioni epigenetiche sono reversibili. L’epigenoma cambia sia nel corso dello sviluppo dell’organismo che in risposta alle condizioni ambientali: diversi studi hanno dimostrato che la nutrizione, gli stili di vita e l’esposizione a sostanze tossiche possono lasciare un’impronta epigenetica che condiziona la salute dell’individuo. 

Quando le cellule si dividono, le nuove cellule conservano alcune delle modificazioni epigenetiche presenti nella cellula da cui hanno avuto origine. È stato osservato che, durante la replicazione del DNA, gli istoni vengono ripartiti tra il filamento già esistente e quello di nuova sintesi mantenendo la stessa posizione che occupavano in precedenza. Si ipotizza che dei complessi molecolari riconoscano le modificazioni esistenti e le riproducano sui nuovi istoni che vengono aggiunti dove mancavano, in questo modo le cellule figlie ereditano non solo il genoma, ma anche l’epigenoma della cellula madre. 

L’epigenoma governa il normale sviluppo dell’organismo, ma è ormai chiaro che è coinvolto anche nell’insorgenza delle malattie. Alterazioni nel controllo epigenetico dell’espressione genica sono state associate ad alcune condizioni patologiche come il ritardo mentale e il cancro.

L’epigenetica contribuisce anche a spiegare quelle situazioni in cui i caratteri ereditari non seguono le leggi di Mendel. Modificazioni epigenetiche sono alla base dell’imprinting, un fenomeno checonsiste nell’inattivazione diuno dei due alleli di un gene in base al sesso del genitore dal quale si è ricevuto il cromosoma: nell’imprinting materno viene espresso l’allele paterno, mentre nell’imprinting paterno viene espresso l’allele materno. L’imprinting può essere la causa di disordini genetici: se l’allele normale è soggetto a imprinting e l’allele mutato non lo è, l’individuo che possiede questi alleli presenterà un fenotipo patologico.

Epigenetica e cancro

Il primo collegamento tra epigenetica e cancro risale agli inizi degli anni Ottanta, quando è stato osservato che in pazienti con tumore del colon le cellule del tessuto tumorale avevano un DNA meno metilato di quello delle cellule del tessuto sano. Dato che la metilazione di solito si associa alla repressione della trascrizione, la perdita della metilazione suggeriva l’attivazione inappropriata di alcuni geni. D’altra parte, studi successivi hanno mostrato che un eccesso di metilazione (ipermetilazione) in porzioni del DNA ricche di siti CpG (isole CpG) ha un effetto deleterio in quanto causa lo spegnimento di geni che frenano la proliferazione delle cellule (geni onco-soppressori) o di geni coinvolti nella riparazione del DNA, tra cui geni coinvolti nelle forme familiari o ereditarie di cancro.

L’ipermetilazione può causare l’instabilità dei microsatelliti, corte sequenze di DNA ripetute da 15 a 30 volte e disperse nel genoma umano. Per esempio, se il promotore del gene MLH1, che codifica un enzima coinvolto nella riparazione del DNA, è ipermetilato, il gene è silenziato e i microsatelliti possono accorciarsi o allungarsi perché il sistema di riparazione è difettoso. Le modificazioni epigenetiche del gene MLH1 sono presenti nelle forme sporadiche (non ereditarie) del tumore del colon, mentre mutazioni nella sequenza del gene MLH1 sono responsabili della sindrome di Lynch, una sindrome oncologica collegata a un aumentato rischio del tumore intestinale. L’instabilità dei microsatelliti è stata collegata a diversi tipi di tumori, tra cui quello del colon-retto, dello stomaco, dell’endometrio e dell’ovaio. 

Dal momento che che le modificazioni epigenetiche sono coinvolte nell’insorgenza delle malattie e che sono reversibili, si stanno studiando dei farmaci che agiscano a questo livello, come gli inibitori delle metiltransferasi e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC).

Referenze

https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895/

Moazed D. Mechanisms for the inheritance of chromatin states. Cell 2011;146:510-516.

Egger G, et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004;429:457-463.

https://www.nature.com/scitable/topicpage/genomic-imprinting-and-patterns-of-disease-inheritance-899/

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