Le mutazioni

Una mutazione è una modificazione permanente del DNA. Mutazioni che interessano singoli nucleotidi sono dette mutazioni geniche; mutazioni che coinvolgono zone più o meno estese dei cromosomi sono dette mutazioni cromosomiche; mutazioni che alterano il numero dei cromosomi sono dette mutazioni genomiche.

Le mutazioni geniche

Le mutazioni geniche più comuni sono mutazioni puntiformi. Durante la duplicazione del DNA può essere aggiunto un nucleotide errato (sostituzione), possono essere inseriti uno o più nucleotidi (inserzione) oppure possono essere persi uno o più nucleotidi (delezione). L’effetto di queste mutazioni dipende dal punto del DNA in cui avvengono.

Il codice genetico permette di “tradurre” l’informazione contenuta nella sequenza di DNA nella sequenza amminoacidica di una proteina. Tre nucleotidi (un codone) codificano per un amminoacido secondo uno schema ben preciso. La sostituzione di un nucleotide con un altro cambia l’amminoacido aggiunto alla catena, mentre l’inserzione o la delezione di un nucleotide cambiano la finestra di lettura. Tutte queste mutazioni possono influire sul prodotto della traduzione dell’mRNA (la proteina).

Facciamo qualche esempio:

La nomenclatura standard identifica ogni amminoacido con una sigla a tre lettere o con una lettera dell’alfabeto. 

La mutazione nella sequenza amminoacidica è schematizzata come segue: amminoacido corretto/posizione nella proteina/amminoacido inserito. Per esempio, A568S indica che l’alanina in posizione 568 nella catena amminoacidica è stata sostituita con una serina. Le variazioni nella sequenza nucleotidica vengono invece indicate specificando la posizione nel gene seguita dal tipo di errore. Per esempio, con 1143(AàG) si indica che in posizione 1143 una adenina è stata sostituita da una guanina. Se viene perso un amminoacido si usa la lettera greca “delta” maiuscola per indicare una delezione, seguita dalla lettera che indica l’amminoacido perso e dalla sua posizione. Per esempio, ΔF508 indica che è stata persa la fenilanina in posizione 508.

Le mutazioni silenti non hanno effetti perché non cambiano la sequenza amminoacidica della proteina codificata dal gene. Per le mutazioni di senso si possono verificare due casi: se l’amminoacido inserito non è molto diverso da quello corretto o è in una posizione non fondamentale perché la proteina assuma la conformazione tridimensionale corretta e interagisca con le altre molecole, la mutazione è detta conservativa; se invece l’amminoacido inserito è molto diverso e altera la struttura e la funzionalità della proteina, la mutazione è detta non conservativa. Le mutazioni non senso causano l’interruzione prematura della traduzione e la proteina prodotta di solito non è attiva così, come in genere non lo è quella sintetizzata in caso di mutazioni di frameshift.

Le mutazioni puntiformi hanno effetti anche quando interessano porzioni di DNA che non codificano la sequenza di una proteina, ma sequenze regolatorie come i promotori e gli enhancer che controllano la trascrizione del gene. Anche mutazioni che interferiscono con il processo di maturazione del DNA impediscono la traduzione e la sintesi della proteina.

Le mutazioni cromosomiche

Come dice il nome, queste mutazioni interessano i cromosomi. Il DNA si trova nel nucleo della cellula sotto forma di cromatina: la doppia elica si avvolge attorno a particolari proteine, chiamate istoni, per compattarsi. Le fibre di cromatina si compattano ulteriormente per dare origine ai cromosomi. Una cellula somatica di un essere umano contiene 23 paia di cromosomi omologhi, quindi 46 cromosomi; i gameti (spermatozoi e oociti) hanno solo una copia di ogni paio, quindi 23 cromosomi. Ci sono 22 coppie di cromosomi non sessuali (autosomi) e una coppia di cromosomi sessuali (X e Y nell’uomo e XX nella donna). Durante la metafase del ciclo cellulare, dopo la duplicazione del DNA e prima che la cellula si divida, i cromosomi possono essere ben evidenziati al microscopio usando coloranti speciali (bandeggio cromosomico). Questa tecnica permette di distinguere i vari cromosomi e apprezzare come abbiano dimensioni e forme diverse. Le due copie del cromosoma duplicato si chiamano cromatidi e sono unite in corrispondenza del centromero, una struttura che serve da punto di aggancio per trascinarne una copia in ciascuna delle due cellule figlie. Il centromero divide i cromatidi in due bracci, p e q.  Se il centromero è esattamente a metà, i due bracci sono uguali, altrimenti il braccio p è il braccio corto e il braccio q il braccio lungo. Mettendo in ordine i cromosomi dal più grande al più piccolo (lasciando per ultimi i cromosomi sessuali) si ottiene il cariotipo di un individuo. L’analisi del cariotipo consente di identificare anomalie che coinvolgono una quantità di DNA piuttosto grande. Un’altra tecnica chiamata FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) permette di visualizzare sui cromosomi un gene o una sequenza genomica d’interesse usando sonde di DNA marcate con composti fluorescenti; con questa tecnica si possono visualizzare anche alterazioni che coinvolgono piccole porzioni dei cromosomi.

Le principali mutazioni cromosomiche sono:

  • delezione: viene persa una parte del cromosoma;
  • inversione: un segmento del cromosoma generatosi da due rotture si inserisce nuovamente nel cromosoma, ma in direzione inversa;
  • traslocazione: un segmento di un cromosoma viene trasferito in un altro cromosoma; se le rotture avvengono vicino al centromero, può succedere che i due segmenti grandi si uniscano e che gli altri due segmenti diano origine a un cromosoma molto piccolo che viene perso.

Altre possibili alterazioni della struttura cromosomica sono:

– la formazione di cromosomi ad anello: avvengono due rotture alle estremità di un cromosoma e le due estremità danneggiate si fondono;

– la duplicazione: una parte del cromosoma viene duplicato e quindi la stessa informazione del DNA è ripetuta;

– la formazione di isocromosomi: un braccio del cromosoma viene perso e l’altro duplicato.

Gli effetti di queste mutazioni possono essere limitati o devastanti, in base alla quantità e al tipo di materiale genetico perso e alla struttura del cromosoma o dei cromosomi alterati. Molte anomalie cromosomiche non sono compatibili con la nascita.

Il bandeggio cromosomico permette di dividere ogni braccio del cromosoma in bande e sottobande numerate dal centromero verso l’esterno. Per indicare la posizione della mutazione si scrive il numero del cromosoma interessato, il braccio coinvolto e la banda. Per esempio, una mutazione 5q35.1 è una mutazione che si trova sul braccio lungo del cromosoma 5 in corrispondenza della banda 35, sottobanda 1.

Mutazioni genomiche

Si parla di mutazioni genomiche o mutazioni cariotipiche quando un individuo presenta cromosomi in più o in meno rispetto al normale. Il numero di cromosomi di un organismo è chiamato numero aploide e indicato con una n. Il numero aploide di un essere umano è 23. I gameti (oociti e spermatozoi) sono cellule aploidi e infatti contengono 23 cromosomi. Le altre cellule, le cellule somatiche, sono cellule diplodi: possiedono due copie dei cromosomi, una ereditata dalla madre e una ereditate dal padre, e il loro corredo cromosomico è indicato con 2n. La presenza di un numero di cromosomi diverso dal numero standard è detta aneuploidia.

Per descrivere un cariotipo convenzionalmente si indica il numero dei cromosomi, seguito dall’indicazione dei cromosomi sessuali e dalle anomalie. Per esempio, il corredo cromosomico di un individuo di sesso maschile con la sindrome di Down, in cui sono presenti 3 copie (trisomia) del cromosoma 21, è indicato con 47, XY, +21.

La formazione dei gameti (gametogenesi) avviene attraverso un processo di divisione cellulare particolare chiamato meiosi. Nella meiosi avvengono due divisioni cellulari consecutive senza che tra la prima e la seconda il DNA venga nuovamente duplicato. Il risultato è che ognuna delle 4 cellule figlie che hanno origine dalla cellula madre contiene la metà del patrimonio genetico, è quindi una cellula aploide. Con la fusione dell’oocita con lo spermatozoo (fecondazione) si ripristina il numero di cromosomi standard. Errori nella meiosi portano alla formazione di gameti aneuploidi con un cromosoma in più (n+1) o in meno (n-1). Se questi gameti vengono fecondati da gameti normali, la cellula che si forma e da cui derivano tutte le cellule dell’organismo (zigote) hanno un cromosoma in più (trisomia, 2n+1) o in meno (monosomia, 2n-1).

Per descrivere un cariotipo convenzionalmente si indica il numero dei cromosomi, seguito dall’indicazione dei cromosomi sessuali e dalle anomalie. Per esempio, il corredo cromosomico di un individuo di sesso maschile con la sindrome di Down, in cui sono presenti 3 copie del cromosoma 21, è indicato con 47, XY, +21.

La monosomia causa la perdita di una grande quantità di materiale genetico ed è spesso incompatibile con la vita, mentre alcune trisomie sono compatibili con la sopravvivenza. Ad eccezione della sindrome di Down però le anomalie sono così gravi da causare la morte in età precoce. Le alterazioni del numero dei cromosomi sessuali sono più frequenti di quelle a carico degli autosomi.

È anche possibile che il numero dei cromosomi venga alterato da errori nelle mitosi nelle prime fasi di sviluppo dell’embrione. In questo caso alcune cellule avranno un cariotipo normale, mentre altre saranno aneuploidi. Questa condizione è chiamata mosaicismo.

Aberrazioni in cui il numero di cromosomi è un multiplo esatto di n sono chiamate poliploidie (triploidia nel caso in cui il corredo cromosomico sia 3n e ci siano quindi 23X3=69 cromosomi), ma nell’uomo nono sempre letali.

Mutazioni del DNA mitocondriale

Per completezza bisogna specificare che non tutto il DNA della cellula è contenuto nel nucleo. Esiste una piccola frazione di DNA che si trova nei mitocondri, il DNA mitocondriale (indicato con la sigla mtDNA). I mitocondri sono organelli presenti nel citoplasma della cellula che svolgono principalmente la funzione di centrali energetiche: è lì che viene prodotta l’energia necessaria al metabolismo cellulare. Il DNA mitocondriale è piccolo, non è organizzato in cromatina, ma assomiglia per struttura al DNA dei batteri. Codifica solo 37 geni e viene ereditato esclusivamente dalla madre. Mutazioni nel DNA mitocondriale possono provocare patologie a carico di più organi.

Referenze

https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-441/
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins e Cotran – Le basi patologiche delle malattie. Edizioni Elsevier

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