Effetti delle mutazioni sulle proteine

Il DNA contiene le informazioni per la sintesi delle proteine. Se la sequenza del DNA è mutata, queste informazioni risultano errate. In qualche caso una proteina non viene prodotta anche se necessaria, in altri viene prodotta al momento o nel posto sbagliato, oppure viene sintetizzata una proteina con caratteristiche diverse da quelle attese. Dato che le proteine rivestono molti ruoli importanti e agiscono in concerto, ciò può alterare processi essenziali per la cellula. 

Oncogeni e oncosoppressori

Affinché una cellula funzioni correttamente, migliaia di proteine devono esercitare il proprio ruolo quando e dove richiesto. Le mutazioni puntiformi e le alterazioni cromosomiche interferiscono con la sintesi e la funzionalità delle proteine guastando un delicato equilibrio. Le mutazioni possono interessare sia la porzione codificante del DNA, sia il DNA non codificante. Per esempio, la mutazione può riguardare i promotori e gli enhancer, sequenze che controllano la trascrizione genica, oppure può toccare sequenze necessarie per la maturazione dell’RNA.

Se consideriamo che il cancro dipende dalla proliferazione incontrollata di cellule con DNA alterato, possiamo capire che alcune famiglie di proteine rivestono un ruolo cruciale: mutazioni a loro carico favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione di cellule anomale.  Queste famiglie includono:

  • i fattori di crescita (proteine che stimolano la moltiplicazione delle cellule) e i loro recettori
  • i fattori di trascrizione (proteine che influenzano la trascrizione di alcuni geni)
  • le proteine coinvolte nella trasduzione del segnale (proteine che si attivano in risposta a un segnale esterno e innescano specifici processi biochimici)
  • le proteine pro-apoptotiche o anti-apoptotiche (proteine che regolano in senso positivo o negativo l’apoptosi, ossia la morte cellulare programmata)
  • le proteine che controllano il ciclo cellulare
  • le proteine coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA

I geni che codificano proteine che spingono la cellula a dividersi in modo incontrollato sono chiamati oncogeni (si pronuncia oncogèni, con l’accento sulla e). I geni che inibiscono la proliferazione delle cellule sono chiamati geni oncosoppressori. Molte delle sindromi oncologiche sono causate da mutazioni ereditarie di geni oncosoppressori. Per esempio, la sindrome di Li-Fraumeni è dovuta a mutazioni del gene p53, mentre la sindrome di Cowen a mutazioni del gene PTEN.

Proteine mutate

Danni al DNA possono provocare:

  • la mancata produzione della proteina (mutazione null)
  • una perdita di funzione (in inglese: loss-of-function, LOF), ossia la proteina perde completamente o parzialmente la capacità di svolgere il proprio compito
  • la produzione di quantità abnormi (sovraespressione) della proteina
  • un acquisto di funzione (in inglese: gain-of-function, GOF), ossia la proteina acquisisce attività che prima non aveva oppure antagonizza la proteina normale

Le mutazioni con acquisto di funzione sono mutazioni dominanti: basta che una delle due copie del gene (alleli) sia mutata per osservare l’effetto. Le mutazioni con perdita di funzione sono in genere, ma non sempre, recessive: c’è un effetto sulla crescita cellulare solo se entrambe le copie del gene sono mutate. Questo suggerisce che non tutte le volte che una sequenza di DNA viene alterata si osservano cambiamenti nella cellula.

Mutazioni puntiformi di un oncogene (o più correttamente di un proto-oncogene, cioè della sua forma non mutata normalmente presente nella cellula) fanno in modo che si generi una forma alterata della proteina. L’amplificazione del proto-oncogene causa la sovraespressione della proteina, mentre la traslocazione cromosomica in cui il proto-oncogene finisce sotto il controllo di un altro promotore ne determina un’espressione inappropriata. In questi casi la proteina è identica a quella prodotta nelle cellule sane. La traslocazione cromosomica può anche dare origine a nuove proteine in cui si uniscono pezzi di proteine diverse (proteine di fusione).

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