Mutazioni di PTEN

Alcune malattie genetiche associate a mutazioni germinali del gene PTEN sono state riunite in un unico gruppo denominato sindromi tumorali amartomatose legate al gene PTEN.

Come si manifesta

Quando si parla di sindromi tumorali amartomatose legate al gene PTEN (PHTS dall’inglese PTEN hamartoma tumor syndrome) ci si riferisce a un gruppo di malattie caratterizzate, come suggerito dal nome, da tendenza allo sviluppo di tumori, presenza di lesioni amartomatose (escrescenze di natura benigna) e mutazioni del gene PTEN.
Fanno parte di questo insieme la sindrome di Cowden (CS), la sindrome di Bannayan–Riley–Ruvalcaba (BRRS), la sindrome di Proteus, la sindrome simil- Proteus e la sindrome SOLEMEN.
Sebbene la PHTS possano presentarsi a qualsiasi età, generalmente le manifestazioni cliniche della CS compaiono tra la seconda e terza decade di vita, i segni e i sintomi della sindrome di BRRS insorgono nella prima infanzia o alla nascita, e, nella maggior parte degli individui, la sindrome di Proteus si manifesta tra i 6 e i 18 mesi per poi progredire senza sosta.
Le persone con una mutazione del gene PTEN hanno un rischio maggiore di sviluppare tumori, tra cui la malattia di Lhermitte-Duclos, un tumore benigno del cervelletto. Benché sia chiaro il maggior rischio di alcuni tipi di cancro, l’entità del rischio non è certa e resta oggetto di studio. Tuttavia, viene riconosciuto un rischio più alto per il cancro della tiroide (che può insorgere in età relativamente giovane anche se pochi casi sono stati riportati nei bambini), il cancro al rene (carcinoma a cellule renali), il cancro dell’endometrio (la parete che ricopre internamente l’utero) e il cancro del seno (a un’età abbastanza giovane) nelle donne (pochissimi casi sono stati riportati negli uomini) e, seppur in misura minore, il carcinoma del color-retto e il melanoma.

Quanto è frequente

La frequenza delle PHTS non è semplice da stimare. La CS e la BRRS sono spesso considerate sovrapponibili, ma poiché molte manifestazioni della prima sono spesso ritrovate nella popolazione generale e i sintomi della seconda sono vari e a volte leggeri, queste sindromi probabilmente non sono sempre diagnosticate. Tuttavia, nel caso della CS è stata stimata una prevalenza (una misura della frequenza con cui si verifica un evento) tra 1 su 200.000 e 1 su 250.000 individui.

La mutazione

Il gene PTEN è responsabile della costruzione di una proteina (o più precisamente un enzima) che sembra agire come soppressore del tumore, contribuendo quindi al “blocco” del cancro. L’enzima controlla un determinato processo biologico riuscendo in questo modo a diminuire la crescita delle cellule e la loro sopravvivenza. La mutazione del gene, e quindi una funzionalità compromessa della proteina, può portare così allo sviluppo degli amartomi e del cancro.
Il gene può essere colpito in modi differenti, ma in ogni caso la variante patogena si trasmette con una modalità autosomica dominante, il che vuol dire che basta ereditare una sola copia mutata del gene perché la malattia si manifesti.
Una persona con la copia mutata ha il 50% di possibilità di trasmetterla ai propri figli. Ci sono però pazienti con sindromi simili nei quali non si riscontra una mutazione di PTEN e inoltre vi è la possibilità che tale mutazione non venga ereditata ma compaia per caso e spontaneamente in un individuo (mutazioni de novo).

Sintomi e diagnosi

Le manifestazioni associate a queste sindromi sono la macroencefalia (testa più grande del normale), disordini dello spettro autistico, possibile ritardo mentale e dello sviluppo e polipi gastrointestinali di diversa natura. Le lesioni dermatologiche rappresentano una caratteristica comune delle mutazioni PTEN, tra cui vi sono trichelommomi (piccole lesioni benigne sul viso, incluso occhi, bocca, naso, ma anche collo, mani e ascelle), cheratosi acrali e palmo-plantari, fibromi, lipomi, neuromi mucocutanei, papillomi orali, anomalie vascolari (soprattutto nella BRRS), lipomi ai testicoli e pigmentazione dei genitali maschili. Si riscontrano inoltre malattie benigne della tiroide, come noduli e adenomi, anche nei bambini.
Una caratteristica della BRRS è la presenza nei maschi di aree pigmentate sul pene. Tra i sintomi di questa sindrome, dove la quasi totalità dei pazienti presenta macroencefalia e spesso eccesso di peso alla nascita, vi sono l’ipotonia muscolare e la scoliosi.
La sindrome di Proteus è una malattia complessa caratterizzata da una crescita eccessiva di diversi tessuti, in cui le zone più colpite sono lo scheletro, la pelle, il tessuto adiposo e il sistema nervoso centrale, e associata a numerose complicazioni polmonari, trombosi venosa e diversi tumori di solito benigni. È molto rara (forse meno di 1 caso su un milione) e si ritrova nel gruppo PHTS quando vi è il coinvolgimento di PTEN, anche se è di solito causata da varianti del gene AKT1 e in questo caso non viene ereditata. Con simil-Proteus si indica una condizione in cui i soggetti, pur avendo le caratteristiche cliniche della sindrome, non ne soddisfano i criteri diagnostici.
È stata poi segnalata una condizione denominata sindrome SOLEMEN, associata a crescita eccessiva di alcuni segmenti corporei, lipomatosi, malformazioni arterovenose e presenza di nei.
Informazioni più dettagliate sulla CS sono presenti in una scheda apposita.
La diagnosi di PHTS può essere fatta attraverso alcune specifiche combinazioni dei criteri diagnostici clinici. Alcuni criteri proposti dal National Comprehensive Cancer Network indicano la possibilità si sottoporsi a test genetici per il gene PTEN (vedi scheda CS per ulteriori informazioni). Resta comunque necessario rivolgersi a specialisti del campo e, soprattutto, chiedere una valutazione da parte di un genetista. Se si presentano i segni delle PHTS, i test genetici potrebbero essere utili anche per altri membri della famiglia.

Gestione e trattamento

Le sindromi PHTS richiedono un approccio multidisciplinare per quanto riguarda la sorveglianza, che viene valutata e decisa a seconda della specifica situazione e personalizzata quando, seppur presenti i criteri diagnostici, non è stata ritrovata una mutazione del gene PTEN.
Alcune linee guida raccomandano di eseguire l’ecografia della tiroide spesso e già giovane età; alle donne viene raccomandato di eseguire la risonanza magnetica del seno e la mammografia a intervalli di tempo regolari dai 30-40 anni. Inoltre andrebbe sorvegliato il colon, anche per evidenziare la presenza di polipi, e la pelle, sia per il melanoma sia per tenere sotto controllo le manifestazioni cutanee (vedi scheda CS per ulteriori informazioni).
Non sono disponibili ad oggi farmaci preventivi e il trattamento del cancro è quello normalmente previsto.

Fonti principali

Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [Updated 2016 Jun 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/

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Tischkowitz M, Colas C, Pouwels S, Hoogerbrugge N; PHTS Guideline Development Group; European Reference Network GENTURIS. Cancer Surveillance Guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome [published online ahead of print, 2020 Jun 12]. Eur J Hum Genet. 2020;10.1038/s41431-020-0651-7. doi:10.1038/s41431-020-0651-7

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