Gli agenti mutageni

Gli agenti in grado di causare una mutazione nella sequenza del DNA sono detti agenti mutageni. Parliamo di “agenti” e non di “sostanze” perché non tutti i mutageni hanno la stessa natura: esistono mutageni chimici, fisici e biologici. Gli agenti mutageni fanno parte degli agenti cancerogeni, ma non tutti i cancerogeni sono mutageni: un agente mutageno (chiamato anche iniziatore o cancerogeno genotossico) danneggia il DNA, mentre altri cancerogeni (promotori o cancerogeni non genotossici o cancerogeni epigenetici) favoriscono la proliferazione della cellula con il DNA mutato che accumulerà poi altre mutazioni, acquisendo infine le caratteristiche di una cellula tumorale. Il processo di cancerogenesi può richiedere molti anni, perciò non è facile stabilire che qualcosa è cancerogeno. Ciò è reso ancora più complicato dal fatto che siamo esposti a moltissimi agenti contemporaneamente.

Gli agenti mutageni non sono solo prodotti delle attività umane, ma possono avere origine naturale. Per esempio, le aflatossine, tossine prodotte da alcuni funghi che infestano gli alimenti, sono cancerogeni potentissimi. Un aspetto importante che riguarda gli agenti mutageni è che non esiste una soglia di sicurezza: non è possibile stabilire una dose innocua di un agente mutageno perché potenzialmente basta che venga colpita una sola cellula per innescare il processo di cancerogenesi.

L’attività mutagena può essere studiata in laboratorio. Uno dei saggi più utilizzati è il test di Ames. Viene eseguito esponendo una coltura batterica, più precisamente un ceppo di salmonella geneticamente modificato, all’agente in esame. Le salmonelle utilizzate non sono in grado di produrre l’amminoacido istidina, necessario per sopravvivere, perché il gene che serve alla sua sintesi è stato mutato. Se la sostanza con cui vengono messe a contatto è in grado di modificare il DNA, in qualche salmonella si ripristina la sequenza corretta, l’istidina viene sintetizzata e la coltura sopravvive. Certe sostanze però diventano genotossiche solo se sono metabolizzate dall’organismo: aggiungendo alla coltura enzimi di fegato di ratto si rivela l’attività mutagena di sostanze genotossiche dopo attivazione metabolica. Esistono altri test che possono dare informazioni complementari al test di Ames e quando si studiano nuovi farmaci o composti chimici si usano batterie di test per essere ragionevolmente sicuri del risultato. I sospetti mutageni vengono testati sui roditori per verificare se si sviluppano tumori in vivo

Alcune istituzioni si occupano di valutare se un agente è cancerogeno, una di queste istituzioni è l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Cancer Research, IARC). La IARC raduna gruppi di esperti che passano in rassegna tutte le prove disponibili, studi scientifici e rapporti ufficiali, sul rischio cancerogeno associato ad agenti chimici, fisici e biologici, a miscele di composti (es. scarichi dei motori diesel), agli stili di vita (es. consumo di carni rosse) e a processi specifici (es. la distillazione del catrame). In base alla solidità delle prove, la IARC classifica gli agenti in gruppi: gruppo 1 – sicuramente cancerogeno per l’uomo; gruppo 2A – probabilmente cancerogeno per l’uomo; gruppo 2B – forse cancerogeno per l’uomo; gruppo 3 – non classificabile (le prove sono inadeguate); gruppo 4 – non cancerogeno. Una sostanza del gruppo 1 non è necessariamente più potente di una del gruppo 2, ma le evidenze a sostegno della cancerogenicità di un agente del gruppo 1 non lasciano spazio a dubbi, mentre nel caso di un agente del gruppo 2 sono più limitate. Questa classificazione stabilisce se una sostanza può causare un tumore, tuttavia il rischio individuale di sviluppare un tumore dipende anche da altri fattori, genetici e ambientali.

I mutageni chimici

Numerose sostanze chimiche sono in grado di danneggiare il DNA. Queste sostanze appartengono a diverse categorie: solventi (es. benzene), coloranti (es. ammine aromatiche), composti di metalli pesanti (es. composti del cromo esavalente), sostanze di origine naturale (es. aflatossina B1), sostanze prodotte nelle combustioni (es. idrocarburi policiclici aromatici), sostanze contenute nel fumo di sigaretta ecc. A seconda delle caratteristiche, della fonte e dell’utilizzo di queste sostanze si possono avere una o più vie di esposizione: inalazione, ingestione, contatto. Da notare che molti farmaci antitumorali agiscono danneggiando il DNA della cellula tumorale per impedirne la replicazione e rientrano quindi nell’elenco delle sostanze mutagene. I cancerogeni diretti sono attivi così come sono, mentre i cancerogeni indiretti danno origine al cancerogeno vero e proprio quando vengono metabolizzati.

Per alcuni prodotti chimici il rischio è soprattutto occupazionale, riguarda cioè i lavoratori di alcuni ambiti specifici, mentre per altri il rischio può riguardare la popolazione in generale. Il regolamento CLP (Classification, Labelling and Packaging) dell’Unione Europea (Regolamento CE n. 1272/2008) impone che tutte le sostanze chimiche messe in commercio che hanno attività mutagena o cancerogena riportino in etichetta un codice di indicazione di pericolo (H340 per i mutageni e H350 per i cancerogeni) e un pittogramma che metta in allerta i consumatori. I sospetti mutageni e i sospetti cancerogeni sono etichettati rispettivamente con il codice H341 e H351.

I mutageni fisici

Sono agenti fisici con attività mutagena alcuni tipi di radiazioni ionizzanti (raggi X, radiazioni alfa, beta e gamma) e i raggi ultravioletti (UV). Le radiazioni si propagano sotto forma di onde elettromagnetiche o di particelle (radiazioni corpuscolate). Una radiazione elettromagnetica è caratterizzata dalla lunghezza e dalla frequenza delle onde: onde lunghe a bassa frequenza trasportano poca energia, mentre onde corte ad alta frequenza trasportano molta energia. Le radiazioni ionizzanti sono onde cariche di energia che riescono a liberare gli elettroni dagli atomi quando attraversano la materia, gli ioni così generati possono danneggiare il DNA. Le radiazioni UV non riescono a ionizzare gli atomi, ma possono causare la formazione di legami tra le basi del DNA: se queste lesioni non vengono riparate inizia la trasformazione neoplastica.

Anche se non esiste una dose innocua, il rischio di sviluppare un tumore aumenta all’aumentare della dose di radiazioni a cui si è esposti. Escludendo il caso di un’esposizione accidentale ad altissime dosi, come può avvenire in un incidente nucleare, gli effetti delle radiazioni si rivelano a distanza di molti anni. L’esposizione in giovane età risulta particolarmente dannosa.

Sono fonti di radiazioni l’ambiente (oltre alla radiazione cosmica esiste una radiazione terrestre dovuta alla presenza di elementi radioattivi nel suolo o al radon, un gas radioattivo generato dal decadimento del radio) e le attività umane (radiazioni prodotte dall’uomo per scopi medici e altri scopi). In campo medico, le radiazioni ionizzanti sono utilizzate in radiologia (es. radiografie, TAC), nella radioterapia dei tumori e nella medicina nucleare (es. radiofarmaci, scintigrafia, PET).

I mutageni biologici

La scoperta che un anche agente biologico può causare tumori è stata fatta negli animali all’inizio del XX secolo. Il pioniere di queste ricerche fu Francis Peyton Rous, uno scienziato americano che scoprì che il virus poi chiamato “virus del sarcoma di Rous” era in grado di causare tumori del tessuto connettivo nei polli. In seguito, si scoprì che alcuni virus possono causare tumori nell’essere umano. Questi virus oncogeni sono virus a DNA (virus dell’epatite B [HBV] e C [HCV], papillomavirus umano [HPV], virus di Epstein-Barr [EBV], virus del sarcoma di Kaposi), fa eccezione il virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1 (HTLV-1) che è un virus a RNA. I virus oncogeni possono causare tumori perché i loro geni, talvolta integrati nel genoma della cellula, stimolano la proliferazione cellulare, aumentando il rischio di mutazioni secondarie. Un altro meccanismo della cancerogenesi virale, ma anche di quella provocata da altri microrganismi oncogeni quali il batterio Helicobacter pylori e i vermi Opistorchis viverrini e Clonorchis sinensis, è la stimolazione dell’infiammazione: nell’ambiente infiammatorio vengono prodotti agenti genotossici come le specie reattive dell’ossigeno (ROS). 

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