I limiti attuali dello screening delle sindromi ereditarie con i soli test genetici 

Le linee guida internazionali e nazionali indicano in modo molto chiaro i criteri di accesso ai test genetici sul sangue periferico, per identificare i soggetti portatori di varianti costituzionali, in particolare per le due sindromi ereditarie più diffuse, cioè quella del Cancro alla Mammella, all’Ovaio, alla Prostata, al Pancreas (geni oncosoppressori BRCA1-BRCA2 e altri minori) e quella di Lynch, correlata al Carcinoma al Colon-retto, allo Stomaco e all’Endometrio (geni della riparazione-MMR). Il dato di fatto è che allo stato attuale solo una percentuale minore di soggetti eleggibili viene indirizzata ai test genetici, a maggior ragione nelle regioni italiane che non hanno ancora approvato i Percorsi Alto Rischio Ereditario, non hanno previsto la “piena rimborsabilità” dei test genetici o ne hanno limitato l’utilizzo con “tetti di spesa” ingiustificati per le strutture ospedaliere private in regime di convenzione. Un altro limite dei test genetici, specie in Italia, è la scarsità dei genetisti, che crea una dilatazione eccessiva dei tempi di attesa, estremamente pericolosa per i soggetti ad alto rischio di malattia. Più in generale diversi studi internazionali stimano che con gli esistenti criteri di accesso al test genetici, oltretutto attuati solo in minima parte, vengono identificati meno del 10% dei soggetti portatori di una variante germinale (si stima siano in Italia circa 500.000), perdendo in tal modo notevoli opportunità per il loro stato di salute.

La medicina di precisione e lo sviluppo dei test di profilazione genomica sul DNA tumorale

Infatti l’entusiasmante evoluzione in atto nella medicina di precisione e nei test di profilazione genomica sul DNA tumorale sta creando una forte accelerazione nella disponibilità di farmaci innovativi (PARP inibitori, anticorpi monoclonali, anticorpi combinati, immunoterapia), offrendo sempre maggiori opportunità terapeutiche personalizzate ai pazienti affetti. Dopo l’introduzione dei PARP inibitori per il Carcinoma Ovaio (donne BRCA mutate), sono stati approvati di recente gli stessi farmaci anche per il Carcinoma al Seno Triplo Negativo e sperimentazioni cliniche avanzate sono in corso anche per la Prostata e il Pancreas. Quindi sempre più spesso l’indagine molecolare sulle varianti somatiche del DNA tumorale consente di identificare potenziali varianti patogenetiche germinali o comunque alterazioni associate ad una possibile sindrome ereditaria, da inviare a consulenza genetica. Allo stato attuale, i percorsi diagnostici per l’identificazione di mutazioni somatiche actionable (mutazioni informative per prognosi e trattamento) e quelli per la mappatura del rischio genetico (varianti patogenetiche ereditarie) sono ancora distinti, con una spiccata tendenza a profilare i tumori solo per i geni le cui mutazioni comportino una possibile scelta terapeutica. E’ inevitabile, alla luce delle correlazioni tra i due ambiti diagnostici, che i percorsi siano destinati finalmente a confluire, come dimostra lo Studio Clinico GerSom (Germinale e Somatico) di Alleanza Contro il Cancro, prossimo all’avvio su 4.000 pazienti con Carcinoma al Seno, all’Ovaio e al Colon-Retto, in cui si stima che circa il 25-30% possano essere portatori di una sindrome ereditaria (in prevalenza HBOC-BRCA e Lynch).

Screening a cascata dei familiari sani e affetti inconsapevoli

Un ulteriore vantaggio della integrazione tra test di profilazione genomica e test genetici è quello dell’estensione ai familiari, sia soggetti già malati non ancora sottoposti a test genetico, sia soggetti ancora sani a rischio di malattia. In tal modo si potrebbe potenziare notevolmente la lotta contro i tumori associati alle sindromi ereditarie, grazie alla maggiore efficacia delle terapie e ad una diagnosi più precoce dei tumori. Per quanto riguarda la prevenzione primaria sui soggetti sani e sui soggetti già affetti, la chirurgia profilattica (mastectomia, annessiectomia, isterectomia, colectomia) e la farmaco-prevenzione (terapie ormonali, acido acetilsalicilico, ecc.) potrebbero ridurre in misura molto maggiore di quanto non succeda oggi gli elevati rischi associati a tale predisposizione genetica. 

La necessità ed urgenza di attuare i test universali sui tumori ereditari

Dati gli elevati e crescenti costi delle terapie oncologiche, il rapporto costi/benefici della diffusione dei test di profilazione genomica e della medicina di precisione si prospetta molto favorevole nei tumori sporadici, che rappresentano circa il 90% del totale delle neoplasie. A maggior ragione ciò vale ancora di più per i tumori ereditari, dove ai vantaggi dovuti alle terapie personalizzate per i soggetti malati si sommano quelli della diagnosi precoce e della prevenzione sugli organi sani a rischio e sui familiari sani. Per tale motivo Mutagens è fortemente impegnata per la introduzione e la diffusione dei test universali sui tumori ereditari, cioè sugli organi maggiormente colpiti da tali predisposizioni genetiche: seno, ovaio, endometrio, prostata, pancreas, colon-retto, stomaco, pelle. Attraverso i test universali di profilazione molecolare di tutte le neoplasie sarà possibile, nel tempo, identificare la maggior parte delle persone e delle famiglie portatrici di sindromi ereditarie. Con enormi ricadute sia sul piano terapeutico sia su quello della prevenzione. Mutagens ha contribuito attivamente alla recente Raccomandazione AIOM, promossa da AIFEG e sostenuta da altre Società Scientifiche, relativa al Test Universale sul Tumore al Colon-retto e all’Endometrio, per lo screening dei soggetti con la Sindrome di Lynch. Si tratta in tal caso di un test relativamente semplice (analisi istoimmunochimica) che può essere realizzato a basso costo nella maggior parte delle Anatomie Patologiche dei nostri ospedali. Inoltre Mutagens sta portando avanti un progetto pilota, con Alleanza Contro il Cancro e le Società Scientifiche, per un Test Universale NGS (Sequenziamento di nuova generazione) multigene (BRCA e altri minori) da estendere gradualmente a tutti i tumori al Seno, all’Ovaio, all’Endometrio, alla Prostata e al Pancreas, cominciando dai sottotipi istologici/morfologici e dai pazienti con maggiori probabilità di essere associati ad una predisposizione ereditaria. In ogni caso, dando per scontata la validità e il rapporto costi/benefici di tale nuova prospettiva terapeutica e preventiva, solo l’inserimento nei LEA (livelli essenziali di assistenza) dei Test Universali consentirà di curare al meglio e di mettere in sicurezza le tante persone e famiglie portatrici di sindromi ereditarie, rendendo accessibile tale opportunità in modo omogeneo su tutto il territorio nazionale e al più ampio numero di strutture ospedaliere.