Uno studio pubblicato su Oncology mette in luce i vantaggi derivanti dall’accoppiamento di questi test sul DNA, in grado di influenzare le scelte terapeutiche, chirurgiche, gli screening addizionali nonché il counseling sui familiari a rischio

L’identificazione di mutazioni germinali ereditarie che predispongono allo sviluppo di alcuni tumori così come l’analisi delle mutazioni somatiche, che si verificano nel corso della vita e sono implicate nello sviluppo del cancro (utili anche ai fini terapeutici), rappresenta sempre più un elemento centrale in oncologia. Di solito queste analisi vengono fatte separatamente, in contesti e con finalità differenti. Ora uno studio pubblicato di recente su Oncology (https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2771398?utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jamanetworkopen&utm_content=wklyforyou&utm_term=100920), suggerisce l’utilità di “accoppiarle”, facendo seguire le analisi per identificare eventuali mutazioni germinali ai test di sequenziamento del DNA per le mutazioni somatiche. Questo tipo di approccio può infatti influenzare non solo le scelte mediche e chirurgiche, ma anche portare a eseguire screening addizionali per tumori per cui sussiste un ulteriore rischio e favorire il coinvolgimento dei familiari per consulenze genetiche, in quanto potrebbero essere a rischio a loro volta di sviluppare neoplasie.

Mutazioni germinali e mutazioni somatiche

Alla base del cancro ci sono mutazioni che alterano l’espressione di particolari geni. In alcuni casi queste mutazioni sono presenti nella linea germinale e quindi possono essere ereditate ma, più spesso, avvengono in cellule somatiche e quindi non vengono trasmesse alle generazioni successive. In genere i test genetici per le mutazioni germinali vengono raccomandati alle persone nelle quali si sospettino sindromi eredo-familiari sulla base della propria storia personale e familiare.
Diversamente i test che analizzano le mutazioni di ampie regioni geniche o dell’intero genoma, eseguite con la tecnologia denominata Next generation sequencing, vengono utilizzate principalmente quando il tumore è già in atto, spesso ormai in fase avanzata. Permettono di identificare le alterazioni genetiche e le vie attraverso cui si trasmettono i segnali cellulari, informazioni molto utili per mettere in relazione il profilo mutazionale del tumore del singolo paziente con le terapie a bersaglio molecolare che agiscono direttamente su queste mutazioni.

I nuovi dati

Nello studio pubblicato su Oncology sono stati presi in considerazione più di 2000 pazienti: il 30,5 per cento presentava mutazioni germinali patogenetiche, la maggior parte delle quali era potenzialmente “actionable”, ovvero possibile bersaglio di farmaci mirati. Tuttavia più dell’8 per cento di queste varianti germinali era sfuggita ai test genetici e circa il 20 per cento dei pazienti che, con i test di sequenziamento del DNA ha mostrato di possedere mutazioni germinali, non incontrava i criteri per essere sottoposto ai test per le mutazioni germinali.
Da questi dati emerge che le attuali linee guida per l’esecuzione dei test per le mutazioni germinali sono in grado di identificare molti pazienti con sindromi eredo-familiari, ma non tutti. Da qui la proposta non solo di allargare la platea di pazienti da sottoporre a questi test, ma anche di proporli dopo aver eseguito i test di sequenziamento. In questo modo si potrebbero identificare ulteriori pazienti con mutazioni germinali che potrebbero essere trattati con farmaci mirati (per esempio Parp inibitori o farmaci immunoterapici) e, allo stesso, tempo avviare sin da subito la ricerca di familiari con queste stesse mutazioni germinali per avviare protocolli di sorveglianza e prevenzione. Ancora nei soggetti già malati in cui sono state identificate le mutazioni germinali, si potrebbero avviare programmi di screening e prevenzione di altri tumori associati a quelle stesse mutazioni, anche se con minore frequenza.