In Italia, le tecnologie più avanzate di sequenziamento genico, di grande utilità per personalizzare le terapie per i tumori, sono ancora sottoutilizzate. Per migliorare l’accesso serve una governance e una rete di centri di riferimento. Il progetto dalla Fondazione Tempia

Le linee guida nazionali e internazionali in ambito oncologico sono tutte concordi nel suggerire l’uso delle tecnologie NGS di sequenziamento esteso che, permettono di valutare più bersagli molecolari contemporaneamente, in alcune neoplasie selezionate, in particolare nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato non squamoso, nel tumore della prostata, nel carcinoma ovarico e nel colangiocarcinoma. Tuttavia oggi in Italia solo una minoranza di tutti i test per la ricerca di biomarcatori è eseguita con tali tecnologie avanzate, a fronte di una media europea del 10% e di forti disparità regionali. Un primo passo per migliorare l’accesso ai test NGS, che molto possono fare per attuare l’oncologia di precisione, viene da un progetto della Fondazione Edo ed Elvo Tempia di Biella, in collaborazione con Bayer. Si tratta del programma FastNTRK, che prevede test molecolari gratuiti che utilizzano la tecnologia NGS a tutti quei pazienti che presentano tumori caratterizzati dalla fusione dei geni NTRK. Questa iniziativa apre l’accesso ai test genomici per fini terapeutici ma potrebbe favorire anche l’identificazione di mutazioni di natura germinale, contribuendo indirettamente allo screening dei portatori di sindromi ereditarie di predisposizione ai tumori già ammalati e poi, con i test a cascata, dei loro familiari sani ad alto rischio di neoplasie.

Il Fondo per i test NGS

Si calcola che nel nostro Paese i malati oncologici che ogni anno avrebbero bisogno di accedere ai test NGS siano più di 26 mila. Purtroppo esistono problemi di sostenibilità e il Fondo governativo per il potenziamento dei test NGS, che per il 2023 ammonta a 5 milioni di euro, risulta insufficiente come fa notare Carmine Pinto, direttore dell’Oncologia medica, Comprehensive Cancer Centre, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia e presidente della Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG). «Per valutare, ogni anno, con NGS gli oltre 26 mila pazienti identificati è necessario un finanziamento complessivo del Fondo di circa 37,5 milioni di euro, con un incremento di 32,5 milioni dell’attuale dotazione. Un adeguato Fondo NGS è condizione importante per recuperare il gap evidenziato rispetto agli altri Paesi europei nell’utilizzo dei test. Ma non basta. È indispensabile organizzare, in ogni regione, una rete di centri di riferimento dotati di tecnologie adeguate e personale altamente qualificato per l’esecuzione di questo tipo di analisi. Infine, le reti dei laboratori di biologia molecolare dovranno essere integrate nelle reti oncologiche regionali».

Centri di riferimento regionali

Sull’importanza di costituire, all’interno delle singole regioni, centri di riferimento che possano eseguire i test NGS concorda Maria Scatolini, direttore del Laboratorio di oncologia molecolare della Fondazione Tempia di Biella e membro del Molecular Tumor Board della Rete oncologica del Piemonte e della Valle d’Aosta. «Non basta avere la tecnologia, occorre anche avere personale competente per l’interpretazione delle varianti genetiche rilevate – osserva l’esperta -. L’NGS è una metodologia interpretativa, occorre dare un significato clinico alla variante riscontrata nel paziente. Per fare ciò serve una collaborazione tra i diversi operatori, a partire dall’anatomopatologo che deve selezionare il materiale biologico più rappresentativo della lesione su cui eseguire il test. Il laboratorio deve, invece, fare in modo di consegnare un referto che sia interpretato. Nel momento in cui il referto viene dato all’oncologo, quest’ultimo non deve infatti avere dubbi su come può o non può procedere con quel tipo di alterazione. Per rendere questo approccio sostenibile è necessario poter aver più campioni da processare simultaneamente in NGS in modo da coprire i costi con i rimborsi regionali previsti. Proprio per tutti questi motivi è necessario che ogni regione, preferibilmente in collaborazione con le reti oncologiche, indichi quali sono i centri di riferimento che devono effettuare queste analisi».

Le indagini molecolari per i tumori

«Le tecniche di analisi di biologia molecolare da eseguire sul tumore dipendono dalla tipologia delle alterazioni da ricercare e dalla natura del campione biologico disponibile – continua Scatolini -. Le tecnologie standard valutano un solo biomarcatore per analisi, mentre le più recenti tecniche di NGS permettono l’identificazione simultanea di alterazioni genetiche di diversa natura, ad esempio mutazioni, amplificazioni e fusioni geniche, in numerosi geni in una singola analisi».

Tramite l’analisi del DNA tumorale si possono studiare anche centinaia di alterazioni genetiche alla volta, partendo dai campioni di tessuto tumorale o anche dal sangue del paziente. Questa caratterizzazione molecolare può essere utilizzata per selezionare la terapia più appropriata per ogni singolo paziente, ma anche per individuare mutazioni germinali che predispongono allo sviluppo di tumori ereditari in soggetti già ammalati e poi sui familiari, con la possibilità di mettere in atto strategie di prevenzione e diagnosi precoce.

Il caso: la fusione dei geni NTRK

La fusione dei geni NTRK, oggetto del nuovo programma di test molecolari gratuiti con la tecnologia NGS, si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica. Tra queste neoplasie rientrano per esempio quelle di polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, retto, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del sistema nervoso centrale (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari e tumori pediatrici. «L’identificazione dei tumori portatori di questi riarrangiamenti genici è fondamentale per la selezione dei pazienti che possono beneficiare del trattamento con farmaci mirati, che producono risposte rapide, con un beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore – segnala Carmine Pinto -. Questi farmaci sono già rimborsati in Italia con indicazione agnostica, cioè indipendente dall’organo di origine della malattia, per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni NTRK. I dati più recenti continuano a dimostrare il solido e duraturo beneficio clinico come nel caso del larotrectinib, anche nei pazienti adulti con tumore del polmone avanzato con fusione NTRK, inclusi i pazienti con metastasi cerebrali, con una sopravvivenza globale mediana pari a 40 mesi».

Il progetto FastNTRK

Quello promosso dalla Fondazione Tempia di Biella, in collaborazione con Bayer, è un programma su scala nazionale che mira a migliorare l’accesso dei pazienti ai test NGS per identificare i tumori che presentano la fusione dei geni NTRK. Attraverso una piattaforma online dedicata per conoscere le modalità di erogazione del servizio, gli ospedali possono prenotare il test NGS e tracciare lo stato di avanzamento della consegna del campione biologico. Quest’ultimo viene ritirato presso l’ospedale richiedente e inviato al laboratorio di oncologia molecolare della Fondazione Tempia. La piattaforma consente poi la trasmissione del referto NGS al medico che ha richiesto l’esame.

«Il progetto FastNTRK rappresenta un servizio di supporto alla diagnosi dei tumori con fusione dei geni NTRK, mediante la fornitura gratuita di test NGS, effettuati nel nostro laboratorio di oncologia molecolare, agli ospedali che abbiano identificato una positività di espressione di NTRK mediante immunoistochimica. Quest’ultima è uno strumento utile per lo screening, però rileva sia l’espressione delle proteine TRK ‘normali’ che quella dovuta alla presenza di trascritti di fusione, quindi i risultati positivi devono essere confermati per la presenza di fusioni mediante un test NGS» puntualizza Scatolini.

Il futuro

Il programma FastNTRK è senz’altro un’iniziativa lodevole che cerca di porre un argine alle lacune del sistema, in assenza di una chiara gestione centrale dei test per i biomarcatori. Nel nostro Paese manca ancora infatti una governance per i test NGS e sono evidenti marcate disuguaglianze tra le diverse regioni, che si traducono in disequità nell’accesso ai farmaci a bersaglio molecolare e, quindi, alla possibilità di cure più adeguate per i pazienti.

«Sebbene le opportunità di medicina di precisione, dall’immunoterapia agli anticorpi farmaco coniugati, siano in forte crescita per il miglioramento dell’efficacia delle terapie rispetto ai protocolli tradizionali (chemioterapia), resta ancora molta strada da percorrere – commenta Salvo Testa, presidente della Fondazione Mutagens -. Tanto più se si considera che queste nuove opportunità terapeutiche richiedono un approccio diagnostico (ricerca mutazioni somatiche e varianti patogenetiche germinali) sempre più sofisticato e personalizzato sul singolo paziente. Senza contare le lacune sui fronti normativo e amministrativo. Le linee guida per l’accesso e la rimborsabilità dei test genomici e genetici, così come l’approvazione e la rimborsabilità dei farmaci innovativi e dei test genomici e genetici ad essi associati per identificare i bersagli molecolari, faticano ad andare di pari passo con le innovazioni diagnostico-terapeutiche».

Il problema delle risorse e l’importanza della prevenzione

In questo contesto è quindi evidente un “ritardo strutturale” che, seppure in parte fisiologico, rischia di diventare sempre più accentuato, complici le scarse risorse per il sistema sanitario. «I costi delle patologie oncologiche non potranno che aumentare nei prossimi anni, per l’aumento dell’età della popolazione, del numero di malati e dei costi delle terapie stesse. Proprio per questo motivo se non s’interviene quanto prima sul fronte della prevenzione, primaria e secondaria, e sui costi delle terapie (più mirate ed efficaci e quindi anche meno costose nel medio-lungo termine), si arriverà ben presto ad un punto critico nella sostenibilità delle cure per tutti. Molti pazienti dovranno essere necessariamente “trascurati” e per molti di loro si allungheranno i tempi di accesso alle cure, con conseguenze negative, sia sul piano terapeutico sia su quello economico – chiosa Testa -. La pandemia di Covid 19 ci ha già fatto avere un “assaggio” di questo scenario: la cancellazione, la riduzione e lo slittamento dei percorsi di screening ha ritardato le diagnosi di tumori, con conseguenze che vedremo negli anni a venire con costi di cura crescenti a causa di numeri più elevati di malattie in stadi più avanzati rispetto ad una situazione normale».

Antonella Sparvoli