Secondo uno studio recente le mutazioni in questi geni aumentano anche il rischio di cancro dell’endometrio. Approfondiamo l’argomento con Nicoletta Colombo, professore associato all’Università Milano-Bicocca, direttore del Programma ginecologia oncologica dell’IEO e membro del Comitato scientifico di Mutagens

Le donne con mutazioni germinali nei geni BRCA1 o BRCA2 hanno un rischio aumentato di sviluppare non solo i tumori di ovaio e mammella, ma anche dell’endometrio. Lo rivela uno studio pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute. La ricerca, condotta su una casistica molto ampia di donne seguite per ben 22 anni, ha confermato precedenti sospetti e aggiunto nuove evidenze sulle caratteristiche di questa associazione. In particolare dallo studio, coordinato da Cor D. de Kroon del Leiden University Medical Center, nei Paesi Bassi, è emerso che il rischio maggiore riguarda un sottogruppo di tumori endometriali, ovvero quelli sierosi e quelli associati alla mutazione somatica p53.

BRCA e tumori endometriali

“Per molto tempo si è dibattuto se le mutazioni nei geni BRCA potessero comportare un rischio anche per il tumore dell’endometrio – premette la professoressa Nicoletta Colombo del Dipartimento Medicina e Chirurgia dell’Università Milano-Bicocca e direttore del Programma ginecologia oncologica dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) nonché membro del Comitato scientifico di Mutagens -. Gli studi condotti fino ad ora però non sono arrivati a conclusioni certe, spesso perché non abbastanza significativi numericamente. Il nuovo studio è il primo che ha le caratteristiche dal punto di vista numerico per poterlo dimostrare”.

Gli autori hanno preso in esame 6000 donne portatrici di mutazioni nei geni BRACA1 e/o 2, le hanno seguite per 22 anni e hanno confrontato la comparsa di tumori dell’endometrio con la popolazione generale olandese (che comprende sia positivi sia negativi per la mutazione) e con 8000 donne che erano state testate per la mutazione ed erano risultate negative. Ebbene, nell’arco di questo lungo periodo, sono stati diagnosticati 58 tumori dell’endometrio nelle pazienti mutate e 33 nelle donne non mutate. “L’analisi statistica di questi dati – continua Colombo -, ci dice che la presenza di una mutazione aumenta da 2 a 3 volte il rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio. Adesso lo possiamo dire con certezza. Questo rischio è più alto per BRCA1 (3 volte) e un po’ più basso per BRCA2 (2 volte), tenendo in considerazione tutti i tumori dell’endometrio di qualsiasi tipo. Ma la cosa interessante emersa è che se andiamo ad analizzare un particolare tumore dell’endometrio, il tumore sieroso (più sfavorevole dal punto di vista prognostico), vediamo che chi ha la mutazione ha un rischio fino a 8-10 volte maggiore di svilupparlo rispetto alla popolazione generale e il rischio aumenta ancora di più, 10-15 volte, nel caso in cui si considerino i tumori endometriali associati alla mutazione di p53, anch’essi con una prognosi sfavorevole”.

La conclusione è dunque che i tumori endometriali sierosi e particolarmente quelli con mutazione p53 vanno considerati come parte integrante della sindrome ereditaria associata alla mutazione dei geni BRCA1/2.

Relazioni con BRCA1 e BRCA2

“In passato pensavamo che fossero soprattutto le mutazioni nel gene BRCA1 ad essere associate al rischio di tumore sieroso dell’endometrio. Dal nuovo studio è invece emerso anche il coinvolgimento di BRCA2. La presenza di mutazioni in BRCA1 aumenta le possibilità di ammalarsi di 12 volte, mentre le mutazioni di BRCA2 di 5 volte” spiega Nicoletta Colombo.

Gli autori dello studio hanno inoltre escluso che la correlazione delle mutazioni nei geni BRCA con i tumori dell’endometrio potesse essere legata all’assunzione di una terapia ormonale (tamoxifene) perché spesso queste donne hanno avuto anche un carcinoma della mammella (il tamoxifene può aumentare il rischio di tumore endometriale). Anche correggendo per questo fattore si vede che il rischio di tumore dell’endometrio nelle portatrici di mutazione BRCA è indipendente dall’assunzione di terapia endocrina.

Le implicazioni

Sebbene le mutazioni nei geni BRCA aumentino il rischio di tumori sierosi di 8-10 volte e di quelli associati alla mutazione p53 di 10-12 volte, il rischio complessivo di sviluppare il tumore è basso. Questo è infatti del 3 per cento nel corso della vita fino ai 70 anni per tutti i tumori dell’endometrio e solo dell’1,1 per cento per il carcinoma sieroso. Questa osservazione può comunque avere importanti implicazioni nel counseling genetico, come fa notare l’esperta: “Fino ad ora la chirurgia profilattica consisteva solo nell’asportazione degli annessi (tube e ovaie) ed eventualmente delle mammelle. Ora ci si chiede se questo rischio possa giustificare una chirurgia profilattica sull’utero. La donna va informata e bisogna valutare insieme se fare o meno l’isterectomia che è un intervento più complesso. Il buon senso per ora ci dice che se la donna ha qualche patologia, anche benigna, dell’utero, l’intervento potrebbe essere giustificato. Tuttavia in presenza di un utero normale è più discutibile che il rischio giustifichi l’operazione. Ora abbiamo numeri chiari per spiegare lo scenario alla paziente e fare una scelta condivisa”.

Estensione del test genetico

Visti da un’altra angolazione, i risultati del nuovo studio possono avere un’altra importante implicazione. “Oggi una paziente che sviluppa un carcinoma endometriale sieroso o associato alla mutazione p53, soprattutto se nella sua storia precedente o familiare ci sono tumori del seno o dell’ovaio, diventa una candidata all’esecuzione del test genetico” osserva la professoressa Colombo. Un test positivo può avere implicazioni relative per la paziente stessa che ormai ha già sviluppato il tumore, ma potrebbe avere risvolti più rilevanti sui familiari. “Se identifichiamo una paziente che ha un tumore e la mutazione, poi andiamo a ricercare la mutazione anche sui membri sani della famiglia per poter attuare opportune misure di prevenzione e sorveglianza. Nelle donne mutate l’utero va tenuto sotto controllo con un’ecografia annuale, che può evidenziare alterazioni a livello della mucosa dell’endometrio. Inoltre qualsiasi sintomo (il più tipico è la perdita di sangue in menopausa) va guardato con sospetto ed accertato con una biopsia dell’endometrio” conclude Colombo.