I risultati di uno studio recente suggeriscono che nei tumori esofagogastrici la presenza di mutazioni germinali in geni correlati a sindromi ereditarie sia più comune di quanto pensato finora. Da qui la possibilità di estendere le indagini genetiche a tutti i pazienti con questo tipo di neoplasie. Ne parliamo con Vittoria Stigliano dell’Unità operativa di gastroenterologia ed endoscopia digestiva dell’IFO-Regina Elena di Roma e membro del Team Mutagens Gastro-intestino.

Quando si parla di familiarità ed ereditarietà dei tumori dell’apparato digerente il primo pensiero va alle malattie del colon, complice la maggiore incidenza di tumori che riguardano questo tratto dell’intestino rispetto ad altre sedi quali stomaco, esofago e pancreas. I risultati di un recente studio genetico retrospettivo sui tumori esofagogastrici, pubblicato su JAMA Network Open, suggeriscono tuttavia che le mutazioni germinali in geni correlati al cancro siano più comuni di quanto finora considerato, soprattutto negli individui con tumore dello stomaco.

Questo lavoro retrospettivo, coordinato da ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, è stato fatto su 515 individui che avevano avuto un tumore dello stomaco, della giunzione esofago-gastrica o dell’esofago. Gli autori hanno fatto una ricerca mutazionale in questi pazienti usando un pannello NGS (New Generation Sequencing), individuando varianti probabilmente patogenetiche o patogenetiche in più di 80 soggetti. Tra queste varianti germinali erano comprese diverse mutazioni associate a ben noti geni di rischio oncologico, in particolare BRCA1, BRCA2, ATM, CDH1 e MSH2, soprattutto in relazione al cancro gastrico. Non solo, i dati raccolti hanno evidenziato che le varianti germinali correlate al cancro erano più frequenti nei pazienti che avevano avuto una diagnosi di tumore prima dei 50 anni. Da qui l’ipotesi avanzata dai ricercatori statunitensi di estendere i test genetici per la ricerca di mutazioni germinali a tutti i pazienti che sviluppano un tumore gastrico a 50 anni o prima. Approfondiamo questo tema, che ha suscitato un vivace dibattito dopo la pubblicazione dello studio, con Vittoria Stigliano dell’Unità operativa di gastroenterologia ed endoscopia digestiva dell’Istituto Regina Elena di Roma, oltre che referente dell’IRCCS IFO-Regina Elena e membro del Team Mutagens Gastro-intestino.

Dottoressa Stigliano potrebbe avere senso promuovere uno screening genetico negli individui che sviluppano un tumore gastrico prima dei 50 anni?

Oggi è sempre più evidente che se noi seguiamo i criteri dettati dalle linee guida rischiamo di perdere diversi casi di tumore in cui sono presenti mutazioni germinali in geni correlati al cancro. Ma negli ultimi anni qualcosa è cambiato e i criteri si stanno allargando, per esempio, per quanto riguarda i carcinomi del colon, si è focalizzata l’attenzione sui tumori insorti in giovane età, portando alla luce famiglie con sindromi ereditarie (a partire dalla sindrome di Lynch) associate a un aumentato rischio di sviluppare vari tumori, anche diversi dal colon. Tutto ciò è stato reso possibile anche grazie ai progressi tecnologici. L’avvento delle moderne tecniche di sequenziamento NGS ha offerto, e sempre più offrirà, la possibilità di analizzare pannelli genici più ampi per analizzare contemporaneamente più mutazioni.

In quest’ottica, quella di sottoporre gli individui che sviluppano il tumore dello stomaco prima dei 50 anni ad analisi mutazionali potrebbe rivelarsi una strategia valida per far emergere sindromi ereditarie. Se, per esempio, evidenziassimo una mutazione in uno dei geni del mismatch repair, scopriremmo una famiglia con la sindrome di Lynch, con possibili ricadute per il soggetto stesso e per i familiari di I grado per fare prevenzione. Non escludo dunque che in futuro, se ulteriori studi confermeranno e amplieranno queste osservazioni, si possa estendere la platea di pazienti a cui offrire i test genetici.

Attualmente i test genetici per la ricerca di sindromi ereditarie notoriamente associate a un rischio maggiore di tumore dello stomaco sono indicati solo in casi selezionati. Per esempio, secondo le linee guida internazionali, il test genetico per CDH1 per sospetto adenocarcinoma gastrico diffuso ereditario andrebbe eseguito solo in presenza di famiglie con due o più pazienti con cancro gastrico a qualsiasi età, con almeno un caso accertato di cancro gastrico diffuso; in individui con una diagnosi di cancro gastrico diffuso prima dei 40 anni d’età nonché in famiglie con diagnosi sia di cancro gastrico diffuso sia di cancro lobulare della mammella (visto che questa sindrome aumenta anche il rischio di sviluppare questo tipo di tumore al seno).

Scoprire di avere un tumore gastrico associato a una sindrome ereditaria può avare implicazioni terapeutiche?

Un argomento spesso portato a favore dei test universali è quello delle ripercussioni a livello terapeutico con la possibilità di attuare davvero una medicina di precisione. Nel caso dello studio sui tumori esofagogastrici, però, nessuna delle varianti identificate ha implicazioni immediate per la selezione del trattamento, se non nell’ambito di usi off-label e sperimentazioni cliniche. Fa eccezione una piccola quota di pazienti con cancro gastrico, con probabile associazione a elevata instabilità dei microsatelliti (per la presenza di varianti nel gene MSH2), nei quali l’immunoterapia con anti-PD-1 ha un ruolo rilevante. Inoltre nei casi in cui il tumore gastrico si riveli associato a mutazioni germinali nei geni BRCA si può intravedere un ruolo futuro per i PARP inibitori, oggi già in uso negli altri tumori associati alla presenza di mutazioni in questi geni (mammella, ovaio, prostata e pancreas).