La sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4 è una malattia rara caratterizzata dalla predisposizione a tumori multipli delle ghiandole endocrine.

Come si manifesta 

La sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4 fa parte di un gruppo di malattie, chiamate proprio sindromi delle neoplasie endocrine multiple o MEN (dall’inglese multiple endocrine neoplasiaAnomala crescita di cellule. Sinonimo di tumore. Leggi), caratterizzate dallo sviluppo di tumori delle ghiandole endocrine, ovvero le ghiandole del corpo che producono ormoni come la tiroide e il pancreas. In particolare i tumori, che possono essere sia di natura benigna sia maligna, si formano in almeno due ghiandole endocrine. Le MEN si differenziano in più tipologie, in ciascuna delle quali sono più frequenti particolari tipi di tumori.

Nella MEN di tipo 1 (MEN1) si riscontrano tumori delle paratiroidi, dell’ipofisi e del tratto gastro-dudodenale-pancreatico e, in misura minore, della tiroide e delle ghiandole surrenali e altri. La MEN di tipo 2 si divide in A (MEN2A), la più frequente e nella quale è comune il carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi medullare della tiroide (CMT) e in misura minore il feocromocitoma, B (MEN2B detta anche MEN3), che rappresenta una piccola percentuale delle MEN2 ed è la forma più aggressiva, e la CMT familiare, nella quale l’unico segno è proprio questo tumore della tiroide ed è considerata un sottotipo della MEN2A.

La MEN di tipo 4 (MEN4), descritta relativamente di recente, mostra analogie con la MEN1, anche se la prognosiPrevisione probabilistica dell’evoluzione di una malattia nel tempo (in oncologia, è espressa in mesi o anni di sopravvivenza dalla diagnosi). Leggi sembra migliore, e con la MEN2. Caratteristica della MEN4 è la presenza di ipertiroidismo primitivo, una malattia endocrina causata da uno o più adenomi (tumore benigno) delle paratiroidi, osservato nella maggior parte dei casi. L’ipertiroidismo primitivo è in realtà anche un segno clinico della MEN1 e si osserva anche nella MEN2. 

Altre caratteristiche della MEN4 sono lo sviluppo di adenomaTumore benigno che si sviluppa a partire da epiteli ghiandolari, cioè che secernono sostanze. Può svilupparsi nel seno, nella prostata, nei polmoni o nell'intestino. Leggi ipofisario e di tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici, i quali colpiscono le cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas e sembrano più rari rispetto alla MEN1. Sono state descritte anche altre manifestazioni in alcuni pazienti con MEN4, come tumori carcinoidi e un meningioma. Ciò che sembra tipico della MEN4 è la presenza di tumori a carico di organi riproduttivi (descritto un carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi del testicolo e un carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi a piccole cellule della cervice uterina) e forse il carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi renale. Tuttavia, essendo ancora troppo piccolo il numero di casi descritti, non è possibile delinearne un quadro clinico.

Quanto è frequente

Mentre vi sono stime sulla MEN1 (1:30.000 individui) e MEN2 (MEN2A in 1:25.000 e MEN2B in 0,2:100.000), in letteratura sono stati descritti solo 23 casi di MEN4 (sporadica o familiare).

La mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi

La MEN4 è causata da un cambiamento (mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi) del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi CDKN1B (dall’inglese cyclin-dependent kinase inhibitor 1b genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi) che codifica per p27, una proteinaMolecola costituita da una catena di aminoacidi che aiuta l’organismo a svolgere le proprie funzioni. Le proteine sono la base della struttura delle cellule. La struttura di una proteina è specificata dalla sequenza di uno o più geni che, se mutati, danno origine a una proteina anomala che non è in grado di funzionare o può indurre la trasformazione tumorale della cellula. Leggi che evita la progressione del ciclo cellulare e che agisce come genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi soppressore del tumore, ovvero evitando la formazione di un tumore. La trasmissione è di tipo autosomico dominante, e quindi perché una persona manifesti la malattia è sufficiente che erediti una sola copia mutata del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi da un solo genitore (nelle cellule ogni genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi è presente in due copie). Una persona con la mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi ha una probabilità del 50% di trasmetterla ai figli.

La MEN4 è stata identificata dopo che nel 2002 si osservò nei ratti una varianteSi definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del DNA di un gene. Vi possono essere più mutazioni in grado di dare origine alla malattia, chiamate in generale «varianti patogenetiche». Esistono poi le «varianti di significato incerto» (VUS, variant of uncertain significance), ovvero geni portatori di un cambiamento della sequenza di cui non si conosce l’effetto: potrebbe essere di nessuna importanza (benigna) oppure favorire la malattia (patogenetica). Leggi di MEN (chiamata MENX) che mostrava tumori caratteristici sia della MEN1 sia della MEN2 e che fu poi associata alla mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi di un genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi del ratto. In seguito si scoprì la presenza di mutazioni del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi umano CDKN1B, un genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi simile a quello del ratto, in una paziente che nonostante mostrasse i segni della MEN1, non ne avevano la mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi caratteristica, ovvero quella del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi soppressore del tumore MEN1. La MEN2 (A e B) è associata a mutazioni del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi RET, che è invece un oncogeneForma mutata di un gene coinvolto nella regolazione della normale crescita cellulare. Gli oncogeni possono stimolare la moltiplicazione delle cellule tumorali. La mutazione che dà origine a un oncogene può essere causata dall’esposizione ambientale o ereditata dai genitori. Leggi, ovvero un genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi che potrebbe indurre la formazione di tumori. 

Sintomi e diagnosi

Una manifestazione caratteristica della MEN4 sembra essere l’ipertiroidismo primitivo. Tale condizione può portare un’alterazione dei livelli di calcio e quindi causare calcoli renali, fragilità delle ossa, stanchezza, nausea e vomito. Tuttavia, non sono disponibili linee guida per il percorso diagnostico della MEN4. In alcuni casi si possono seguire le indicazioni disponibili per la MEN1. Il test genetico per identificare una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi CDKN1B può essere offerto ai pazienti che non hanno mutazioni di MEN1 e RET e che mostrano l’ipertiroidismo primitivo prima dei 30 anni, un carcinomaTumore maligno di origine epiteliale (gli epiteli sono i tessuti che rivestono la cute e gli organi interni). I carcinomi tendono a essere aggressivi e a dare metastasi. Sono tra le forme più comuni di tumore e colpiscono organi come seno, polmoni, prostata, colon. Leggi paratiroideo o un adenomaTumore benigno che si sviluppa a partire da epiteli ghiandolari, cioè che secernono sostanze. Può svilupparsi nel seno, nella prostata, nei polmoni o nell'intestino. Leggi atipico o simile a quello che si riscontra nelle MEN. Tali pazienti dovrebbero beneficiare del test e di una consulenza geneticaStudio delle proprietà dei singoli geni. Leggi, che andrebbero offerti anche ai familiari senza manifestazioni, di modo che possano sottoporsi a controlli se necessario.

Gestione e trattamento

Come accade per la diagnosi, visto i pochi casi di MEN4 descritti, non sono disponibili linee guida per la terapia dei pazienti con MEN4 (anche in questo caso alcune indicazioni arrivano dalla MEN1). Comunque, alle persone nelle quali è stata identificata una mutazioneCambiamento nella sequenza del DNA di una cellula che può avvenire spontaneamente o essere provocato dall'esposizione a fattori mutageni (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.). Le mutazioni possono essere dannose, benefiche o neutre. Se si verificano in una cellula qualsiasi dell’organismo vanno sotto il nome di mutazioni somatiche. Se compaiono in ovociti o spermatozoi, possono essere trasmesse alla generazione successiva e vanno sotto il nome di mutazioni germinali. Alcune mutazioni possono favorire la comparsa di cancro o di altre malattie. Leggi del genePorzione di DNA che contiene le informazioni per produrre una o più proteine. È l'unità fisica e funzionale del materiale ereditario che è trasmesso dai genitori ai figli. Nei tumori alcuni geni possono essere mutati, provocando la malattia o predisporre al rischio di malattia. Leggi CDKN1B, viene indicato di effettuare controlli periodici clinici, biochimici e radiologici, preferibilmente in centri specializzati. Di solito per i tumori può essere prevista la resezione chirurgica, cioè un intervento con lo scopo di rimuovere la zona con il tumore, che va però valutata caso per caso. Si rimanda ai medici per ottenere informazioni più specifiche.