Sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4

La sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4 è una malattia rara caratterizzata dalla predisposizione a tumori multipli delle ghiandole endocrine.

Come si manifesta 

La sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4 fa parte di un gruppo di malattie, chiamate proprio sindromi delle neoplasie endocrine multiple o MEN (dall’inglese multiple endocrine neoplasia), caratterizzate dallo sviluppo di tumori delle ghiandole endocrine, ovvero le ghiandole del corpo che producono ormoni come la tiroide e il pancreas. In particolare i tumori, che possono essere sia di natura benigna sia maligna, si formano in almeno due ghiandole endocrine. Le MEN si differenziano in più tipologie, in ciascuna delle quali sono più frequenti particolari tipi di tumori.

Nella MEN di tipo 1 (MEN1) si riscontrano tumori delle paratiroidi, dell’ipofisi e del tratto gastro-dudodenale-pancreatico e, in misura minore, della tiroide e delle ghiandole surrenali e altri. La MEN di tipo 2 si divide in A (MEN2A), la più frequente e nella quale è comune il carcinoma medullare della tiroide (CMT) e in misura minore il feocromocitoma, B (MEN2B detta anche MEN3), che rappresenta una piccola percentuale delle MEN2 ed è la forma più aggressiva, e la CMT familiare, nella quale l’unico segno è proprio questo tumore della tiroide ed è considerata un sottotipo della MEN2A.

La MEN di tipo 4 (MEN4), descritta relativamente di recente, mostra analogie con la MEN1, anche se la prognosi sembra migliore, e con la MEN2. Caratteristica della MEN4 è la presenza di ipertiroidismo primitivo, una malattia endocrina causata da uno o più adenomi (tumore benigno) delle paratiroidi, osservato nella maggior parte dei casi. L’ipertiroidismo primitivo è in realtà anche un segno clinico della MEN1 e si osserva anche nella MEN2. 

Altre caratteristiche della MEN4 sono lo sviluppo di adenoma ipofisario e di tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici, i quali colpiscono le cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas e sembrano più rari rispetto alla MEN1. Sono state descritte anche altre manifestazioni in alcuni pazienti con MEN4, come tumori carcinoidi e un meningioma. Ciò che sembra tipico della MEN4 è la presenza di tumori a carico di organi riproduttivi (descritto un carcinoma del testicolo e un carcinoma a piccole cellule della cervice uterina) e forse il carcinoma renale. Tuttavia, essendo ancora troppo piccolo il numero di casi descritti, non è possibile delinearne un quadro clinico.

Quanto è frequente

Mentre vi sono stime sulla MEN1 (1:30.000 individui) e MEN2 (MEN2A in 1:25.000 e MEN2B in 0,2:100.000), in letteratura sono stati descritti solo 23 casi di MEN4 (sporadica o familiare).

La mutazione

La MEN4 è causata da un cambiamento (mutazione) del gene CDKN1B (dall’inglese cyclin-dependent kinase inhibitor 1b gene) che codifica per p27, una proteina che evita la progressione del ciclo cellulare e che agisce come gene soppressore del tumore, ovvero evitando la formazione di un tumore. La trasmissione è di tipo autosomico dominante, e quindi perché una persona manifesti la malattia è sufficiente che erediti una sola copia mutata del gene da un solo genitore (nelle cellule ogni gene è presente in due copie). Una persona con la mutazione ha una probabilità del 50% di trasmetterla ai figli.

La MEN4 è stata identificata dopo che nel 2002 si osservò nei ratti una variante di MEN (chiamata MENX) che mostrava tumori caratteristici sia della MEN1 sia della MEN2 e che fu poi associata alla mutazione di un gene del ratto. In seguito si scoprì la presenza di mutazioni del gene umano CDKN1B, un gene simile a quello del ratto, in una paziente che nonostante mostrasse i segni della MEN1, non ne avevano la mutazione caratteristica, ovvero quella del gene soppressore del tumore MEN1. La MEN2 (A e B) è associata a mutazioni del gene RET, che è invece un oncogene, ovvero un gene che potrebbe indurre la formazione di tumori. 

Sintomi e diagnosi

Una manifestazione caratteristica della MEN4 sembra essere l’ipertiroidismo primitivo. Tale condizione può portare un’alterazione dei livelli di calcio e quindi causare calcoli renali, fragilità delle ossa, stanchezza, nausea e vomito. Tuttavia, non sono disponibili linee guida per il percorso diagnostico della MEN4. In alcuni casi si possono seguire le indicazioni disponibili per la MEN1. Il test genetico per identificare una mutazione del gene CDKN1B può essere offerto ai pazienti che non hanno mutazioni di MEN1 e RET e che mostrano l’ipertiroidismo primitivo prima dei 30 anni, un carcinoma paratiroideo o un adenoma atipico o simile a quello che si riscontra nelle MEN. Tali pazienti dovrebbero beneficiare del test e di una consulenza genetica, che andrebbero offerti anche ai familiari senza manifestazioni, di modo che possano sottoporsi a controlli se necessario.

Gestione e trattamento

Come accade per la diagnosi, visto i pochi casi di MEN4 descritti, non sono disponibili linee guida per la terapia dei pazienti con MEN4 (anche in questo caso alcune indicazioni arrivano dalla MEN1). Comunque, alle persone nelle quali è stata identificata una mutazione del gene CDKN1B, viene indicato di effettuare controlli periodici clinici, biochimici e radiologici, preferibilmente in centri specializzati. Di solito per i tumori può essere prevista la resezione chirurgica, cioè un intervento con lo scopo di rimuovere la zona con il tumore, che va però valutata caso per caso. Si rimanda ai medici per ottenere informazioni più specifiche. 

Fonti principali

Pardi E, Cetani F. Sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo 4. L’Endocrinologo 21, 80–86 (2020).

https://doi.org/10.1007/s40619-020-00674-7

Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker RV, Frost M. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Sep 1;104(9):3637-3646. doi: 10.1210/jc.2019-00082. PMID: 30990521; PMCID: PMC6637788.

https://doi.org/10.1210/jc.2019-00082

Lee M, Pellegata NS. Multiple endocrine neoplasia type 4. Front Horm Res. 2013;41:63-78. doi: 10.1159/000345670. Epub 2013 Mar 19. PMID: 23652671. https://doi.org/10.1159/000345670

McDonnell JE, Gild ML, Clifton-Bligh RJ, Robinson BG. Multiple endocrine neoplasia: an update. Intern Med J. 2019 Aug;49(8):954-961. doi: 10.1111/imj.14394. PMID: 31387156.

https://doi.org/10.1111/imj.14394

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