Mutazioni spontanee e indotte

Le mutazioni possono essere il risultato di un attacco da parte di un agente esterno (mutazioni indotte) oppure di errori che si verificano casualmente nel processo di duplicazione del DNA o di divisione cellulare (mutazioni spontanee).

Le mutazioni spontanee

Considerando che il DNA umano contiene circa 3 miliardi di coppie di basi non sorprende il fatto che quando in una cellula questa enorme quantità di dati viene copiata vengano introdotti degli errori.

L’aggiunta di un nucleotide errato può portare alla formazione di coppie di nucleotidi non correttamente appaiate (mismatch), per esempio A-C (mentre l’accoppiamento corretto sarebbe A-T). A seconda della loro struttura chimica, le basi azotate vengono distinte in basi puriniche (adenina e guanina) e basi pirimidiniche (citosina, timina e uracile). Se una purina viene sostituita da una purina o una pirimidina da una pirimidina si parla di transizione, se una base di un tipo viene sostituita da una base dell’altro tipo, si parla di trasversione.

Altre mutazioni spontanee possono essere causate da lesioni spontanee che interessano le basi azotate, la depurinazione e la deamminazione. Nella depurinazione, si spezza il legame tra la base azotata purinica e il deossiribosio e l’adenina o la guanina si stacca dal nucleotide. In corrispondenza di questo sito in cui manca la base purinica (sito apurinico) può essere inserita una base a caso. La deamminazione consiste nella perdita di un particolare gruppo chimico (un residuo amminico). La deamminazione della citosina trasforma la base in uracile e questo fa sì che durante la replicazione al posto della coppia di basi pirimidiniche venga inserita una coppia di basi puriniche.

Le specie reattive dell’ossigeno (ROS, i cosiddetti radicali liberi) possono danneggiare chimicamente le basi azotate. Si parla di danno ossidativo. Le basi danneggiate si appaiano in modo scorretto provocando delle mutazioni puntiformi. I radicali dell’ossigeno posso anche causare la rottura dei filamenti del DNA.

Un altro tipo di mutazione responsabile di diverse malattie genetiche è la ripetizione la ripetizione di trinucleotidi. Ciò dipende dal fatto che una sequenza di 3 coppie di basi viene duplicata più volte. Tre nucleotidi (per es. CGG) che nella sequenza di un gene sono ripetuti un certo numero di volte in successione possono aumentare numericamente, magari passando da qualche decina a più di un migliaio, come avviene nella sindrome dell’X fragile.

Errori nel processo che consente di “ripartire” il materiale genetico nelle cellule figlie durante la divisione cellulare portano alla formazione di cellule con un numero di cromosomi alterato. Si parla di non-disgiunzione cromosomica ed è un evento spontaneo.

Le mutazioni indotte

I danni indotti dagli agenti mutageni possono essere il risultato di diversi meccanismi.

  • L’agente mutageno altera una base e questa si appaia in modo sbagliato. Per esempio, gli agenti alchilanti aggiungono un gruppo chimico (gruppo alchilico) alle basi determinando appaiamenti errati durante la replicazione. 
  • L’agente mutageno danneggia una base e questa non è più in grado di appaiarsi con nessuna base. L’impossibilità di appaiare una base interrompe la replicazione. Per esempio, i raggi ultravioletti possono fare sì che due pirimidine poste una accanto all’altra sullo stesso filamento si leghino tra loro (crosslink). Le radiazioni ionizzanti possono rompere il legame chimico tra la base azotata e il deossiribosio portando alla formazione di siti apurinici o apirimidinici, inoltre provocano la formazione di radicali liberi che danneggiano le basi.
  • L’agente mutageno si sostituisce a una base. È ciò che avviene con composti chimici molto simili per struttura alle basi, gli analoghi delle basi. Gli analoghi incorporati nel DNA al posto delle basi normali si appaiano con nucleotidi sbagliati causando mutazioni.
  • L’agente mutageno si intercala nel DNA. Gli agenti intercalanti hanno una struttura chimica che permette loro di inserirsi tra le coppie di basi nella doppia elica del DNA. Ciò porta all’inserzione o alla delezione di una coppia di basi.
  • L’agente mutageno provoca la rottura del DNA. A seguito di questa rottura si possono verificare i riarrangiamenti cromosomici: delezione, inversione, traslocazione… Le radiazioni ionizzanti possiedono sufficiente energia per rompere il doppio filamento di DNA.

La riparazione del DNA

Mutazioni spontanee o indotte avvengono in continuazione in qualche cellula del nostro corpo. Fortunatamente questo ha solo di rado conseguenze perché intervengono i meccanismi di riparazione del DNA. Per dare un’idea della loro importanza, questi meccanismi coinvolgono fino a 100 proteine diverse. Ne citiamo alcuni:

Attività di proof-reading della DNA polimerasi: il primo livello di controllo dell’integrità del patrimonio genetico è esercitato dalla DNA polimerasi, l’enzima che duplica il DNA, che è in grado di riconoscere, eliminare e sostituire nucleotidi inseriti in maniera errata.

Reversione del danno: si basa sul ripristino delle basi danneggiate. Per esempio, esiste un enzima che spezza i dimeri pirimidinici causati dai raggi ultravioletti, mentre altri enzimi sono in grado di rimuovere i gruppi alchilici aggiunti dagli agenti alchilanti.

Sistemi di riparazione dipendenti dall’omologia: diversi meccanismi sfruttano il fatto che si può ricostruire la sequenza corretta per complementarietà con il filamento non danneggiato.

Il processo di riparazione per escissione dei nucleotidi consiste nel riconoscimento della base danneggiata che blocca la replicazione, nella rimozione di diversi nucleotidi intorno al sito di danno e nella sintesi di nuovo DNA utilizzando come stampo il filamento non danneggiato. È un processo molto importante per la riparazione dei danni da raggi ultravioletti, tanto che pazienti con mutazioni a carico di enzimi di questo macchinario sono predisposti all’insorgenza di tumori della pelle.

Il processo di riparazione dell’appaiamento non corretto (mismatch repair) è fondamentale per riconoscere errori nella replicazione sfuggiti alla DNA polimerasi. Grazie a questo processo la frequenza di errori per appaiamento scorretto delle basi si riduce di 100 volte. Mutazioni ereditarie in alcuni geni coinvolti nel mismatch repair causano la sindrome di Lynch che aumenta il rischio di sviluppare tumori del colon-retto.

Quando entrambi i filamenti del DNA sono danneggiati non è possibile sfruttare l’omologia per ricostruire la sequenza corretta. È il caso della rottura di entrambi i filamenti in siti vicini che può avvenire in seguito all’esposizione ai raggi X, ma anche spontaneamente per colpa di radicali liberi prodotti dal metabolismo cellulare. Intervengono allora altri meccanismi di riparazione del DNA che possono però essere soggetti a errori. Gli enzimi coinvolti in questi sistemi meccanismi lavorano in modo molto simile a quelli responsabili del crossing-over, una ricombinazione del materiale genetico di origine paterna e materna che avviene durante la meiosi.

Referenze

https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-441/

Griffiths A Jr, Wessler SR, Carrol SB, Doebley J. Genetica – Principi di analisi formale. Ed Zanichelli

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