Autorevoli clinici europei hanno messo a punto un utile documento, voluto da ACTO, che aiuta a conoscere i test di screening e a capire come si previene o si riduce il rischio di sviluppare un cancro ereditario

La consulenza genetica e il ricorso a test genetici mirati sono la più importante forma di prevenzione primaria per le persone con una forte storia familiare di tumore. Accertare attraverso test specifici la presenza di eventuali alterazioni genetiche ereditarie permette infatti, a chi non è ancora malato, di intraprendere tutte le azioni utili a ridurre o a eliminare il rischio che il tumore si sviluppi. Partendo da questo presupposto ACTO (Alleanza contro il tumore ovario) ha deciso di realizzare un guida mirata ai test genetici, firmata da autorevoli clinici europei, con un focus soprattutto sui tumori femminili che riguardano l’ovaio in primis, ma anche seno, utero e altri organi che possono essere il bersaglio di sindromi ereditarie di predisposizione ai tumori.

La guida ACTO/Engage

Alterazioni genetiche ereditarie sono chiamate in causa nello sviluppo del 15-20% dei tumori dell’ovaio, del 3% dei tumori dell’utero (endometrio) e del 5 -10% dei tumori al seno. A queste mutazioni, la guida ACTO/Engage, denominata Test genetici per le donne con predisposizione ereditaria al tumore, dedica 24 pagine fitte di informazioni che aiutano a individuare le alterazioni genetiche che aumentano il rischio di sviluppare un tumore al seno, all’ovaio, all’endometrio e all’intestino. Inoltre, la guida aiuta a capire quali sono i test genetici, come si eseguono, a chi sono consigliati e come si previene o si riduce il rischio di sviluppare un tumore ereditario. 

I geni coinvolti: da BRCA ai geni della sindrome di Lynch

Le alterazioni genetiche più note per essere associate allo sviluppo del tumore ovarico sono quelle che riguardano i geni BRCA1 e BRCA2. Oggi sappiamo che, nelle donne con una mutazione germinale del gene BRCA1, il rischio di sviluppare un tumore dell’ovaio nel corso della vita è del 44%, percentuale che scende al 17% nel caso di varianti patogenetiche nel gene BRCA2. Alterazioni patogenetiche nei geni BRCA possono inoltre aumentare il rischio di tumore al seno nella donna e, meno di frequente anche nell’uomo, e neoplasie in altri organi, tra cui prostata e pancreas. Inoltre il rischio di tumore ovarico aumenta moderatamente anche in presenza di mutazioni altri geni quali RAD51C (11%), RAD51D (13%), BRIP1 (6%) e PALB2 (5%). Quest’ultimo è associato anche a un alto rischio di tumore al seno.

I geni chiamati in causa nella sindrome di Lynch, la più frequente sindrome ereditaria di predisposizione ai tumori, aumentano il rischio del tumore del colon-retto, ma possono predisporre anche allo sviluppo del tumore dell’endometrio e più di rado a quello dell’ovaio. Questa sindrome è definita dalla presenza di alterazioni nei geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. In particolare l’alterazione dei geni MLH1, MSH2, MSH6 aumenta il rischio di sviluppare un tumore dell’utero dal 37% al 49%. Per la mutazione PMS2 il rischio di tumore dell’utero è di circa il 13%. L’alterazione di questi geni aumenta anche il rischio di tumore ovarico in una percentuale dell’11-17%.

I test genetici

Specifici test di screening per i tumori “femminili” ereditari non sono indirizzati a tutta la popolazione, ma riservati solo alle donne affette da un tumore ovarico o dell’utero e alle persone con una forte storia familiare di tumore, a maggior ragione se in giovane età.

Il test più conosciuto è quello per i geni BRCA che rileva l’alterazione di questi specifici geni sia sul tessuto tumorale (test somatico) sia su un campione di sangue (test germinale). Il test somatico viene effettuato all’atto della diagnosi sul tessuto tumorale e permette di avviare le pazienti che risultino BRCA mutate alle nuove terapie farmacologiche a base di PARP inibitori. Il test germinale, a cui dovrebbero essere sempre indirizzate tali pazienti, viene eseguito sul sangue e serve per verificare se la mutazione è ereditaria.  Il test BRCA è a carico del Sistema sanitario nazionale.

Il caso del test HDR

Nel caso di tumore ovarico alcuni centri ospedalieri raccomandano anche il test HRD (Homologous Recombination Deficiency – Difetti della ricombinazione omologa). Questo test identifica le donne il cui tessuto tumorale presenta un difetto nei meccanismi di riparazione del DNA e comprende la valutazione di numerosi altri geni che potrebbero mostrare mutazioni anche nelle pazienti non presentano mutazioni nei geni BRCA e che potrebbero comunque trarre beneficio dalle terapie con PARP inibitori.  Attualmente, però, in Italia il test HRD non è rimborsabile, ma bisogna fare in modo che lo diventi.  Tutte le pazienti con tumore ovarico devono avere la possibilità di eseguirlo fin dalla prima diagnosi per essere eleggibili al trattamento di prima linea con PARP inibitori.

Test universale e sindrome di Lynch

Tutte le pazienti con tumore dell’endometrio dovrebbero essere sottoposte al test universale per evidenziare i deficit del mismatch rapair. In pratica si tratta di eseguire sul tessuto tumorale un test immunoistochimicoper valutare l’espressione delle proteine MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Se il risultato mostra una perdita di positività per qualunque di questi geni, si deve eseguire il test genetico germinale su un campione di sangue per chiarire se il cancro è attribuibile alla sindrome di Lynch.

Le strategie di prevenzione

Sapere di essere portatore di un’alterazione genetica ereditaria che predispone ai tumori consente di mettere in atto strategie di prevenzione e diagnosi precoce. Per esempio nelle donne a rischio di tumore ovarico ereditario si possono mettere in atto diverse misure per ridurre le possibilità di ammalarsi: controlli regolari, farmacoprevenzione con la pillola anticoncezionale per almeno 4 anni (riduzione del rischio pari al 50%) e chirurgia profilattica, con l’asportazione delle ovaie e delle tube (riduzione del rischio pari al 96%), al termine della vita riproduttiva.

Alle donne sane in cui sia stata accertata la presenza della sindrome di Lynch si raccomanda di assumere aspirina in quanto essa riduce il rischio di tumore dell’intestino e di tumore in generale. Alcuni studi dimostrano che anche la pillola anticoncezionale contribuisce a ridurre il rischio di tumore dell’utero ma la decisione di assumerla va discussa con il proprio medico. Inoltre si raccomanda uno screening regolare con la colonscopia per prevenire o diagnosticare precocemente un eventuale tumore dell’intestino.